1月肺癌月报 | 奥希+贝伐、K+Y牵手失败；一大波OS更新夺人眼球
基于PubMed、Clinicaltrials.gov以及NextMed数据库，2021年1月的《MedWatch-肺癌研究月报》共筛选出8项值得关注的肺癌重磅临床研究（以TOP期刊为准，未纳入学术会议披露的相关研究），包括2项具有重要启示意义的阴性研究（奥希替尼+贝伐珠单抗二线治疗EGFR T790M突变NSCLC，帕博利珠单抗+伊匹木单抗在PD-L1高表达晚期NSCLC），若干II/III期临床的OS更新和正式发表（包括IMpower133、POPLAR、OAK、CheckMate-9LA、PACIFIC、Checkmate-017/057）。摘选关键信息见下，供诸君参考。
1. 血液基线TMB评估转移性NSCLC患者一线免疫治疗效果：MYSRIC研究结果
Clin Cancer Res (IF: 10.107;Q1 )2020Dec 22.
多项研究证明，肿瘤突变负荷（TMB）可以用于预测非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受免疫检查点抑制剂治疗后的生存获益。与肿瘤组织中的TMB（tTMB）检测相比，使用循环肿瘤DNA（ctDNA）测量血液中的TMB（bTMB）具有实际的优势；然而，需要验证和确定最佳的临界值。
在III期MYSTIC研究中，可以从大多数患者的血浆样本中提取ctDNA进行体细胞突变的检测，并随后进行bTMB的计算。血液bTMB的成功检测率（809/1001; 81％）大大高于组织tTMB的成功检测率（460/735; 63％）。最小的P值交叉验证分析证实，选择bTMB≥20mut/Mb是最佳的临界值，度伐利尤单抗+替西木单抗（CTLA-4单抗）联合治疗临床获益最高。bTMB（≥20mut/Mb）与tTMB（≥10mut/Mb）之间具有相关性，spearman相关系数为 0.6。
此次研究表明了一种用于定量血浆样本中bTMB新算法的可行性、准确性和重现性。与tTMB相比，MYSTIC研究中的bTMB分析成功率更高，侵入性更小。使用新的bTMB算法和最佳bTMB cut off值≥20 mut/MB，可观察到更高的PFS和OS，表明这些转移性NSCLC患者一线接受度伐利尤单抗+替西木单抗（CTLA-4单抗）相较于铂基化疗效果更好。
2. 奥希替尼联合贝伐珠单抗与奥希替尼在既往接受EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变非小细胞肺癌患者中的疗效研究：日本西部地区8715L肿瘤组2期随机临床试验
JAMA Oncol(IF: 24.799;Q1 )2020Jan 7.
2021年1月7日，日本学者在JAMA Oncol发表了关于奥希替尼联合贝伐珠单抗二线治疗EGFR T790M突变NSCLC的II期临床试验结果（登记号：UMIN000023761）。研究显示：虽然奥希替尼+贝伐珠单抗的总缓解率（ORR）优于奥希替尼单药（68%vs 54%），但中位无进展生存期（mPFS）较奥希替尼单药短（9.4月vs 13.5月; HR 1.44; 80% CI, 1.00-2.08;P =0.20）。在联合治疗组中，常见的≥3级不良反应是蛋白尿（23%）、高血压（20%）。
在这项比较奥希替尼+贝伐珠单抗和奥希替尼单药的2期随机临床试验中，联合治疗组在主要终点PFS上未显示出明显的优势。
3. 阿替利珠单抗联合卡铂、依托泊苷治疗广泛期小细胞肺癌的最新总生存率（OS）数据和PD-L1亚组分析（IMpower133研究）
J Clin Oncol (IF: 32.956;Q1 )2020Jan 13.
IMpower133研究（NCT02763579）是一项随机、双盲III期临床试验，研究发现免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌患者，可较安慰剂+卡铂/依托泊苷治疗显著延长患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
在随访22.9个月后，阿替利珠单抗组合和化疗组的mOS分别为12.3 vs 10.3月（HR 0.76，95% CI 0.60-0.95，p=0.0154），18月时两组的生存率分别为34.0%和21.0%。无论PD-L1表达或bTMB状况如何，患者都可从阿替利珠单抗治疗中受益。
（来源：SV Liu. JClin Oncol. 2021 Jan 13.）
4. 阿替利珠单抗与多西他赛在经治NSCLC患者中的疗效比较：随机2期POPLAR和3期OAK临床试验的最终结果
J Thorac Oncol (IF: 13.357;Q1 )2021Jan.
II期POPLAR研究（NCT01903993）和III期OAK研究（NCT02008227）发现，阿替利珠单抗单抗二线治疗晚期非小细胞肺癌患者的生存率明显提高。2021年1月JTO发表文章报告了这两项试验的最终OS和安全性结果。
长期随访表明，无论PD-L1的表达水平、组织学分类或后续是否接受免疫治疗，在既往接受过治疗的NSCLC患者中，阿特利珠单抗相比多西他赛均具有与之前报道一致的生存获益，且其安全性与以前的研究相似。
5. 纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2周期化疗一线治疗晚期NSCLC患者（CheckMate 9LA）：一项国际、随机、开放标签3期临床试验
Lancet Oncol (IF: 33.752;Q1 )2020Jan 18.
CheckMate-9LA研究（NCT03215706）是一项在晚期NSCLC患者中进行的随机、开放标签III期临床试验，比较一线使用纳武利尤单抗（360mg，Q3W）+低剂量伊匹木单抗（1mg/kg，Q6W）+2周期化疗（Q3W）vs常规4周期化疗（Q3W）的疗效和安全性。主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和PD-L1表达分层下的疗效。
纳武利尤单抗+伊匹木单抗及两个周期化疗相比化疗可以显著提升总生存期，并且，无论患者PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型（鳞癌或非鳞癌）如何，双免疫+2周期化疗组均显示出临床获益。
6. 帕博利珠单抗联合伊匹木单抗或联合安慰剂用于PD-L1 TPS≥50%的转移性非小细胞肺癌：随机、双盲III期KEYNOTE-598研究
J Clin Oncol (IF: 32.956;Q1 )2020Jan 29.
KEYNOTE-598（NCT03302234）研究是一项随机、双盲、III期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合伊匹木单抗vs. 帕博利珠单抗单药一线治疗转移性非小细胞肺癌（PD-L1 TPS≥50%且EGFR或ALK阴性），共同主要终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。
与帕博利珠单抗单药治疗相比，帕博利珠单抗联合伊匹木单抗未能提高患者总生存期（OS）或无进展生存期（PFS），但毒性增加。
帕博利珠单抗+伊匹木单抗组的3-5级不良事件为62.4%，帕博利珠单抗与安慰剂组为50.2%，导致的死亡分别为13.1%和7.5%。因为无效，外部数据和安全性监测委员会建议停止研究，并建议受试者停止使用伊匹木单抗和安慰剂。
7. 简要报告：III期非小细胞肺癌在化放疗后使用度伐利尤单抗的四年生存率：PACIFIC试验的更新
J Thorac Oncol (IF: 13.357;Q1 )2020Jan 18.
2021年01月18日，JTO在线发表了一篇关于III期临床试验PACIFIC（NCT02125461）的4年随访结果。该试验纳入了无法切除的III期NSCLC患者，在放化疗后使用度伐利尤单抗巩固治疗。结果显示，与安慰剂组相比，度伐利尤单抗组的OS和PFS都有显著延长和改善，且其安全性可控。
根据最新数据显示，放化疗后使用度伐利尤单抗巩固治疗可以延长OS和PFS，使患者持续获益。根据估算数据，4年后，约有49.6％的患者幸存，35.3％的患者不仅幸存并且疾病无进展。
8. III期临床试验CheckMate 017和CheckMate 057研究的5年结果：纳武利尤单抗对比多西他赛用于既往已经治疗的非小细胞肺癌
J Clin Oncol (IF: 32.956;Q1 )2020Jan 15.
2021年1月15日，JCO发表了纳武利尤单抗的两项关键III期试验CheckMate 017（NCT01642004）和CheckMate 057（NCT01673867）的5年生存结果。此前2年、3年和4年随访数据都显示，纳武利尤单抗组患者的总生存率和无进展生存率更有优势。
接受纳武利尤单抗治疗，在2年、3年、或4年时仍未出现疾病进展的患者中，第5年无疾病进展生存率分别为59.6%、78.3%、87.5%。而在多西他赛组，在2年（n=4）和3年（n=1）时无疾病进展的患者，5年时均已死亡。
第2、3、4年无进展患者的后续生存情况：
（来源：HosseinBorghaei. J Clin Oncol. 2021 Jan 15）
研究没有发现新的安全性信号。总体而言，纳武利尤单抗在NSCLC二线治疗中能给患者带来长期获益和持久缓解。
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