【方法学】Snyder《Nature》通用策略@白藜芦醇低聚物
引言
白藜芦醇之于低聚二苯乙烯,就像异戊二烯之于萜烯。无论是通过高度进化的酶途径,还是通过不受控制的反应或多样化机会,或两者都是,这些起点导致数百种独特的框架,具有广泛的生物学特性,与癌症、艾滋病和细菌感染等疾病的治疗有关
对于实验室合成而言,有策略、战术和逻辑来控制大多数萜烯,从而促进全面的生化和药物探索。但是,目前并没有适用于低聚二苯乙烯类似物白藜芦醇衍生物的合成。
这些独特的物质是由世界各地的植物产生的植物抗毒素,作为抵御真菌感染等的第一道化学防线。这种作用可能源于这样一个事实,即白藜芦醇(4)通过大量不同的C-C和C-O键结构,经过两次或两次以上的自合并,可以很容易地形成包括8-20这些分子:
事实上,从化学键形成的多样性角度来看,大多数其他类似的低聚物家族只有一到两种特定的组合模式。
虽然这个家族的生物起源仍然未知,但许多研究指出了一个合理的假设,基于两个主要的构建阶段,这两个阶段可以被视为类似于萜生物合成的环化酶和氧化酶过程。
首先,自由基和阳离子级联反应将白藜芦醇(4)转化为多个二聚体,包括8-15等多个化合物。这些化合物可能由白藜芦醇(4)直接二聚或二聚重拍转化得到。但是,人们并不清楚该过程所需哪种生物酶。
形成二聚体后,进一步的低聚化发生在第二个合成阶段,一个似乎普遍的模式是添加新的白藜芦醇单元生成二氢呋喃环,化合物16-20。
这些天然化合物,从自然资源中提取分离,即使获得很小的量,都是非常具有挑战的,并且需要耗费大量的人力、物力与时间。
因此,如何快速高效制备这些复杂化合物,对于合成研究、构效结构研究、药理毒理活性等都是很有必要。
为此,作者建立了一种方法,有潜力导致合成整个白藜芦醇衍生物的可控制备,一次合成一个目标化合物。
合成设计
作者推测,如果三个单独的目标被证明是可以实现的,那么自然界中白藜芦醇低聚物合成中清晰多样、复杂和潜在混乱的键结构,可以在实验室烧瓶中合成得到。
事实上,在已发表和未发表的工作中,作者已经将这种物质转化为结构10、12、13和14,8的简化形式,9的类似物,11的几种天然产物变体,以及其他几种独特的二聚体天然产物
第二个和第三个目标是本研究的主题,针对化合物16-19,以解决在任何核心中可控地添加白藜芦醇单元所面临的挑战:
研究