【方法学】Snyder《Nature》通用策略@白藜芦醇低聚物

引言

第一作作者和通讯作者均是Scott A Snyder教授
该研究报道了通过程序化区域选择性反应实现白藜芦醇低聚物的合成。使用该策略,完成了五种结构复杂化合物的合成:
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 简介

白藜芦醇之于低聚二苯乙烯,就像异戊二烯之于萜烯。无论是通过高度进化的酶途径,还是通过不受控制的反应或多样化机会,或两者都是,这些起点导致数百种独特的框架,具有广泛的生物学特性,与癌症、艾滋病和细菌感染等疾病的治疗有关

对于实验室合成而言,有策略、战术和逻辑来控制大多数萜烯,从而促进全面的生化和药物探索。但是,目前并没有适用于低聚二苯乙烯类似物白藜芦醇衍生物的合成。

这些独特的物质是由世界各地的植物产生的植物抗毒素,作为抵御真菌感染等的第一道化学防线。这种作用可能源于这样一个事实,即白藜芦醇(4)通过大量不同的C-C和C-O键结构,经过两次或两次以上的自合并,可以很容易地形成包括8-20这些分子:

事实上,从化学键形成的多样性角度来看,大多数其他类似的低聚物家族只有一到两种特定的组合模式。

虽然这个家族的生物起源仍然未知,但许多研究指出了一个合理的假设,基于两个主要的构建阶段,这两个阶段可以被视为类似于萜生物合成的环化酶和氧化酶过程。

首先,自由基和阳离子级联反应将白藜芦醇(4)转化为多个二聚体,包括8-15等多个化合物。这些化合物可能由白藜芦醇(4)直接二聚或二聚重拍转化得到。但是,人们并不清楚该过程所需哪种生物酶。

形成二聚体后,进一步的低聚化发生在第二个合成阶段,一个似乎普遍的模式是添加新的白藜芦醇单元生成二氢呋喃环,化合物16-20

这些天然化合物,从自然资源中提取分离,即使获得很小的量,都是非常具有挑战的,并且需要耗费大量的人力、物力与时间。

因此,如何快速高效制备这些复杂化合物,对于合成研究、构效结构研究、药理毒理活性等都是很有必要。

为此,作者建立了一种方法,有潜力导致合成整个白藜芦醇衍生物的可控制备,一次合成一个目标化合物。

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合成设计

作者推测,如果三个单独的目标被证明是可以实现的,那么自然界中白藜芦醇低聚物合成中清晰多样、复杂和潜在混乱的键结构,可以在实验室烧瓶中合成得到。

第一个目标是通过使用21作为替代起始点,实现各种二聚体核的合理、系统和受控合成:

事实上,在已发表和未发表的工作中,作者已经将这种物质转化为结构10、12、13和14,8的简化形式,9的类似物,11的几种天然产物变体,以及其他几种独特的二聚体天然产物

第二个和第三个目标是本研究的主题,针对化合物16-19,以解决在任何核心中可控地添加白藜芦醇单元所面临的挑战:

实现该过程,需要做到以下两点:
(1)一种在对称和非对称框架12和14区分突出显示位置的方法
(2)一个可靠的序列,该序列可以潜在地将给定的位置分化物质转化为反式二氢呋喃非对映异构体。
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研究

以pallidol为母核,进行研究:
首先,尝试使用溴的亲电芳香取代作为首选,选择性地功能化对称的、受保护的pallidol核。经过NBS进行选择性溴化HA位置,接近定量地转化为二溴化合物23
随后经过丁基锂处理的3,5-二甲氧基苯甲醛与二溴23反应,生成相应的仲醇;使用Dess-Martin过氧化物氧化为酮;BBr3脱去甲基,再通过BnBr将酚进行保护;经过一个Corey-Chaykovski环氧化、Lewis酸催化重排,获得醛2928(1:1.8);进一步的,醛29通过KHMDS处理,可以进一步提高28的比例(21:1 ratio of 28:29
随后,4-苄氧基苯基溴化镁对醛2829亲核进攻,Pd/C催化氢解脱去苄基,在Amberlite IR-12-OH处理下,发生分子内关环,分别制备得到化合物1730
通过类似的合成策略,将化合物24顺利转化为26
接下来,作者研究ampelopsin F的衍生化:
可以看到,通过一次溴化、二次溴化或者试剂控制溴化,获得不同溴化产物32-34
接下来,通过相同的拓展、同系化过程,引入芳基醛
最后,完成分子内二氢呋喃环的合成
评述
这项工作首次证明了高阶白藜芦醇低聚物(可能是整个类)的可控合成是可以实现的。
该设计的显著特点是其依赖于一个独特的起点,并在多样化和复杂的核心上具有挑战性的功能化。
事实上,通过引入一种新型试剂(BDSB),可以在一个框架上实现合适的位置控制,而在另一个框架上则只需要一种策略解决方案
虽然有些目标化合物总收率不高,但是这样的合成策略是非常值得我们学习的。

化解 chem,一起全合成
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