很实用：骨质疏松症，不同骨折风险及人群用药指南！
骨质疏松症（OP）是以骨强度（骨密度和骨质量）下降和骨折风险增高为特征的骨骼系统疾病。OP分为原发性和继发性，后者由影响骨代谢的任何疾病和/或药物所致，其中药物以糖皮质激素最为常见。
糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP）作为临床最常见的继发性骨质疏松症，严重者可致椎体、肋骨和髋骨等部位骨折，其主要特征是持续骨形成下降伴早期一过性骨吸收增加，典型症状有疼痛、脊柱变形、脆性骨折。
糖皮质激素不仅影响骨密度，更致骨质量下降，其对骨密度的影响与使用时长、剂量相关，剂量越大骨量丢失越多，并无安全阈值，即使小剂量糖皮质激素也可致骨量丢失，且对松质骨的影响大于皮质骨，椎体更易发生骨折。
《2020版中国糖皮质激素性骨质疏松症防治专家共识》（2021年）中指出，糖皮质激素使用初期即可发生GIOP，骨量丢失在治疗第1年最明显，丢失约12-20%，后每年丢失约3%。小剂量为相当于等效剂量泼尼松≤2.5mg/d，中等剂量为>2.5mg/d-<7.5mg/d，大剂量为≥7.5mg/d，超大剂量为相当于等效剂量泼尼松≥30mg/d或1年内累积剂量>5g。并指出，停用糖皮质激素6个月后，骨密度可部分恢复，骨折风险下降，但骨丢失量很大（超过10%）不能完全恢复，椎体变形和腰背痛可持续存在。
糖皮质激素有强大的抗炎、镇痛作用，其在风湿免疫疾病、骨科疾病等广泛应用。《2020版中国糖皮质激素性骨质疏松症防治专家共识》（2021年）中指出，糖皮质激素无论任何剂量及给药途径，所有需长疗程（≥3个月）治疗者均需考虑防治GIOP，建议每日补充元素钙（1000-1200mg）、维生素D（600-800IU）或活性维生素D。目前防治GIOP主要的药物有钙剂、维生素D、活性维生素D及其类似物、双膦酸盐类药物、特立帕肽、地舒单抗、雷洛昔芬、降钙素类药物。
（一）不同GIOP骨折风险的用药
糖皮质激素治疗者骨质疏松性骨折的风险，可分为低度骨折风险、中度骨折风险、高度骨折风险。
《2020版中国糖皮质激素性骨质疏松症防治专家共识》（2021年）中指出：GIOP初始治疗，评估为低度骨折风险者，因证据水平低，暂不推荐除摄入钙剂和（活性）维生素D及生活方式调整外，加用其他抗骨质疏松药物治疗。评估为中、高度骨折风险者，除摄入钙剂和（活性）维生素D及调整生活方式外，首选口服或静脉双膦酸盐类药物治疗；如双膦酸盐类药物不能耐受，可选择特立帕肽、地舒单抗、雷洛昔芬（限绝经后）。其中高骨折风险者，强烈推荐在摄入钙剂和（活性）维生素D及生活方式调整外，加用双膦酸盐类药物治疗。
上述治疗过程中，如存在骨质疏松引起的疼痛，可选择降钙素类药物（限3个月）缓解疼痛，不推荐仅使用降钙素类药物防治GIOP。
①钙剂与维生素D
与单用钙剂比，联合普通或活性维生素D对防治GIOP有更好的疗效，故建议长期使用糖皮质激素者，联用钙剂和维生素D防治GIOP。
《2020版中国糖皮质激素性骨质疏松症防治专家共识》（2021年）中指出：考虑使用糖皮质激素者尿钙增加，故调推荐剂量，建议每日摄入钙元素1000-1200mg，维生素D总量（包括食物来源）600-800IU，并维持25羟维生素D水平≥20μg/L。
活性维生素D包括骨化三醇、阿法骨化醇，前者无需经肝脏和肾脏羟化酶羟化即有活性，推荐剂量为0.25-0.5μg/d，后者经25-羟化酶羟化为1，25双羟维生素D3后有生物活性，推荐剂量为0.5-1.0μg/d。与普通维生素D相比，活性维生素D可能更适于老年人、肾功能不全及lα羟化酶缺乏或减少者，并有免疫调节和抗跌倒作用（增加肌力和平衡能力）。骨化三醇对提高GIOP者腰椎骨密度优于普通维生素D，阿法骨化醇联合钙剂提高腰椎、股骨颈骨密度和降低椎体骨折率均明显优于普通维生素D联合钙剂。
注意事项：钙剂主要不良反应是胃肠道反应和便秘等，出现时可换为其他剂型的钙剂。长期用维生素D、活性维生素D及其类似物应定期监测血钙和尿钙水平。活性维生素D及其类似物慎用于肾结石者，禁用于高钙血症者。
②双膦酸盐类药物
目前治疗GIOP的一线用药，其与骨骼羟磷灰石的亲和力高，可特异性结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能，而抑制骨吸收，并显著提高GIOP者腰椎及股骨近端骨密度，降低椎体骨折、非椎体骨折及髋部骨折风险。
注意事项：
1）不良反应包括胃肠道反应如恶心、呕吐、反酸、纳差、消化不良、上腹疼痛、轻度腹泻、上腹不适等，慎用于活动性胃、十二指肠溃疡及反流性食管炎者；
2）一过性发热、骨痛和肌痛等类似流行性感冒样症状，多见于静脉滴注含氮双膦酸盐类药物者，症状明显者可使用非甾体类抗炎药物或解热止痛药物对症处理；
3）肾功能损害，有肾功能异常者慎用或酌情减量，肌酐清除率<35ml/min禁用；
4）颌骨坏死，对有严重牙周病或需行多次牙科手术者不建议新加用双膦酸盐类药物或至少停用双膦酸盐类药物3个月；
5）低钙血症，口服制剂通常在开始治疗的两个星期后发生，注射制剂通常在几天内发生，低钙血症者慎用；
6）非典型股骨骨折，见于长期使用双膦酸盐类药物者（中位治疗时间7年）。
③特立帕肽
甲状旁腺素类似物（PTHa）特立帕肽为促骨形成药物，间断使用小剂量能刺激成骨细胞活性，促进骨形成，增加骨密度，改善骨质量，降低椎体和非椎体骨折的发生风险。一般认为，特立帕肽治疗1.5-2年，停药后序贯抗骨吸收药物以维持或增加骨密度。
注意事项：不良反应为恶心、肢体疼痛、头痛、眩晕、轻微增加血钙及高钙血症等，治疗时间不宜超过24个月，停药后应序贯使用抗骨吸收药物治疗，以维持或增加骨密度，持续降低骨折风险。用药期间应监测血钙水平，防止高钙血症的发生。禁用于并发畸形性骨炎、骨骼疾病放射治疗史、肿瘤骨转移及并发高钙血症者；肌酐清除率小于35ml/min者；小于18岁的青少年和骨骺未闭合的青少年。
④地舒单抗
特异性RANKL完全人源化单克隆抗体地舒单抗可抑制RANKL与核因子-κB受体活化因子（RANK）结合，减少破骨细胞形成、功能和存活，而降低骨吸收、增加骨量、改善皮质骨或松质骨的强度。因RANKL在免疫系统中发挥一定作用，且目前尚无免疫抑制者使用的安全性数据，故免疫抑制者需谨慎使用。
注意事项：主要不良反应是低钙血症，可能引起严重感染，包括膀胱炎、上呼吸道感染、肺炎、皮肤蜂窝组织炎等，可能与RANKL在免疫系统中的作用有关。长期应用可能会过度抑制骨吸收，出现下颌骨坏死或非典型性股骨骨折。其他不良反应包括皮疹、皮肤瘙痒、肌肉或骨痛等。低钙血症者禁用。
⑤雷洛昔芬
选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬，在骨组织有拟雌激素的作用，可预防骨丢失，主要用于绝经后女性骨质疏松的防治。其他抗骨质疏松药物存在禁忌时，可考虑使用雷洛昔芬防治GIOP。
注意事项：有轻度增加静脉栓塞的风险，故有静脉栓塞病史及有血栓倾向者，如长期卧床和久坐者禁用。少数服药期间会出现潮热和下肢痉挛症状。肝肾功能减退、难以解释的子宫出血、有子宫内膜癌症状和体征者禁用。
⑥降钙素类药物
钙调节激素，如鲑降钙素、鳗鱼降钙素，可减少破骨细胞数量，抑制破骨细胞功能，减少骨丢失并增加骨量。其突出特点是能明显缓解骨痛，对骨质疏松症（OP）及其骨折引起的骨痛有效，并可提高腰椎骨密度。
注意事项：少数使用后出现面部潮红、恶心等不良反应，偶有过敏现象。鲑降钙素连续使用时间一般不超过3个月。
（二）特殊人群GIOP的用药
如育龄期女性、超大剂量糖皮质激素治疗者、器官移植者、双膦酸盐类药物治疗效果不佳者、已停止糖皮质激素治疗者。
《2020版中国糖皮质激素性骨质疏松症防治专家共识》（2021年）中指出：特殊人群（如育龄期女性、接受超大剂量糖皮质激素治疗者及器官移植者）应根据年龄、风险分层选择GIOP预防和治疗策略。GIOP初始治疗效果不佳时，应换为其他抗骨质疏松药物。只有停止糖皮质激素治疗且骨折风险再评估为低风险者，才可停用抗骨质疏松药物。
①育龄期女性
对育龄期女性，妊娠期间仅推荐口服钙剂和（活性）维生素D；而无妊娠计划且使用有效避孕措施或无性活动者，若评估为中、高骨折风险，推荐除使用钙剂和（活性）维生素D外，优先选择口服双膦酸盐类药物，若存在禁忌证不能口服双膦酸盐类药物，可选择特立帕肽。静脉双膦酸盐类药物、地舒单抗有妊娠期潜在致畸风险，故仅在高风险者中推荐。
②大剂量糖皮质激素治疗者
超大剂量糖皮质激素（初始泼尼松≥30mg/d或等效剂量，累积量每年>5g）者，推荐双膦酸盐类药物治疗，其优于单独使用钙剂和（活性）维生素D，也优于特立帕肽或地舒单抗。
③器官移植者
因使用多种免疫抑制剂，若同用地舒单抗可能致感染加重，目前暂不推荐使用地舒单抗。
④双膦酸盐类药物效果不佳者
仍持续糖皮质激素治疗者，双膦酸盐类药物治疗≥18个月后发生骨折，或骨密度显著下降（≥10%/年），条件性推荐在钙剂和（活性）维生素D基础上换用其他抗骨质疏松药物（特立帕肽、地舒单抗，若口服双膦酸盐类药物不耐受可考虑使用静脉双膦酸盐类药物）。
⑤已停用糖皮质激素治疗者
评估为低度骨折风险，推荐停用抗骨质疏松药物，继续钙剂和（活性）维生素D治疗。评估为中度骨折风险，推荐继续使用抗骨质疏松药物，因治疗后骨折的风险更低。评估为高度骨折风险，强烈推荐在使用钙剂和维生素D外加用抗骨质疏松药物。
参考文献：
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