王若光教授专题之［出生缺陷］（23）色素失调综合征（Bloch-Sulzberger综合征）
病例来源
2016-10-7
“天天向上”妇产（二）群
王艳宏 辽宁省凌源市中心医院：
各位老师，产妇各项检查均正常，今日下午足月顺产一女婴，初评10分，新生儿全身散在有红褐色斑丘疹，以四肢为甚，高于皮肤，请教这是什么病？新生儿需要做什么检查？
王若光
若光医学中心
这是一个经典综合征，大家初看新生儿这样，有点恐怖，让人心疼呀！
这是色素失调综合征（Incontinetia Pigmenti Syndrome，Bloch-Sulzberger综合征）（不规则的色素沉着性皮肤病损伴有或不伴有牙齿异常、斑秃），X连锁显性遗传病。
色素失调综合征
1925年，Bardach首先报告了一对孪生姐妹患者。此后不久，Bloch用”色素失调症 ”来描述这种罕见的皮肤病损。
Carney对635例病例进行了综合分析，其中只有16位男性患者。女性因存在于另一条X染色体上的正常基因将其掩盖，故病情不严重，而男性异常基因位于仅有的一个X染色体上，因而病情严重，多在胎儿期即死亡。因此，临床上多见于女性患者。
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常见异常
1）皮肤
婴儿出生时或出生后2周左右即有水疱沿四肢和躯干周围呈线状分布出现，于躯干两侧出现荨麻疹样、水疱样、疣状皮炎改变，皮损很少累及面部。继发色素性斑疹，常好发于躯干、上臂和大腿。色素沉着如辣椒粉样或喷泉样，损害不沿皮纹或神经分布。随着水疱的愈合，在肢体远端和头皮出现皮肤过度角化。但水泡消退后，沿着躯干Blaschko线（见文后注释）出现呈条纹状和螺旋状分布的色素沉着，可持续数年，消退后不留痕迹。可在小腿皮肤色素沉着消退的地方出现苍白或留有淡的色素脱失斑、无毛的斑片状或条纹状皮损。
皮肤损害临床可分三期：
第Ⅰ期：红斑和大疱，排列成行，出生时即有或出生后2周内显著，常波及四肢和躯干，多不累及面部。
第Ⅱ期：角化过度的疣状皮疹和斑块组成的损害见于2/3的患者，是继水疱后在相同的部位出现的皮疹。疣状损害类似线状表皮痣，这些损害通常在1周岁消失，少数持续数年。有广泛播散、不规则分布或漩涡状的色素沉着。
第Ⅲ期：为奇特的网状色素沉着，以躯干部损害最显著，典型者乳头处色素沉着过度，腹股沟和腋部色素沉着最有特征性。
2）牙齿
80%的患者出现牙齿发育不全、萌牙迟或锥形牙。
3）头发
50%的患者症状较轻，头顶后部的头皮常见萎缩性斑秃。儿童早期即出现毛发无光泽、坚硬、粗糙或稀疏。
4）指甲
40%的患者指甲出现异常，程度不等，轻度的如指甲隆起或凹陷，严重的如指甲破裂。
5）中枢神经系统
大约有1/3的患者有智力发育迟缓、小头畸形、痉挛或癫痫发作。
6）眼
大约有30%的患者出现斜视，常伴有屈光不正。40%的患者视网膜血管及其供给的视网膜色素细胞出现异常，导致视网膜缺血，新生血管增生、出血和纤维化，但视网膜剥离、葡萄膜炎、角膜炎、白内障、眼过小以及视神经萎缩等症状很少发生。
7）骨骼
大约有20%的患者出现半椎体畸形、脊柱后侧凸、多肋骨、并指（趾）、偏侧肢体萎缩或短臂、短腿。
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偶发异常
指甲营养不良，指（趾）甲下角化病性肿瘤；胸部发育不正常；乳头色素沉着异常、多乳头症、乳头发育不良；泪管狭窄；湿疹；身材矮小；脑水肿。
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自然病史
疱性皮肤病损通常出现在出生前或出生后的婴儿早期，常见的由炎症或囊泡状损伤发展所致的色素沉着，可在儿童期消退。多数色素沉着会在患者20～30岁时逐渐消退，成年患者可能仅表现出轻度萎缩的脱色素性的“无着色斑”，尤其是在小腿上表现明显。大约1/3的病例会在婴儿期形成疣样苔藓状病损，尤其是手背和足背处。不规则的大理石团块状色素沉着可能与疱样或疣状的病损同时发生。在水疱出现阶段，病损处应保持干燥，并防止创伤发生。
嗜酸性粒细胞增多通常出现于出生及婴儿期，小囊泡含有嗜酸性粒细胞。
因为视网膜血管的变化常常从新生儿时期即出现进展，建议在出生后2～3个月内即进行每月一次的眼科学检查。在大约10%的病例中病变进展，最终形成严重的瘢痕伴有显著的视力下降。
约有一伴的患者会表现出其他系统的异常，最严重的是中枢神经系统疾患可能会进展。如果没有癫痫发作，大多数病例预后良好。
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病因学
该病是X染色体显性遗传病，致病基因为B细胞编码κ轻链多肽抑制基因（IKBKG）、NF-κB关键调节因子（NEMO）基因，大多数死亡病例为男性。Xq28的核因子κB（NF-κB）基因调节因子（NEMO）基因突变在抑制肿瘤坏死因子诱导的细胞凋亡中起作用，显示其是发生本病的原因。其中IKBKG基因外显子4到10丢失，通过直接串联重复序列重组，大约占80%的病例。NF-κB作为转录因子，调控诸多基因（包括细胞因子和趋化因子的产物）的表达，防止细胞凋亡。
在女性患者中，功能异常的细胞克隆可通过细胞凋亡清除，从而导致缺陷细胞被根除及出生后不久皮肤损伤的愈合。此外，由于功能异常的细胞克隆多数被清除，正常和异常细胞克隆将随机分布，结果导致98%患有色素失调症的女性出现X染色体基因失活偏移。男性的生存者，报道是通过三种机制介导：较少有害的突变；主要集中在外显子10；一个47XXY或细胞嵌合体核型。
女性患者该病的发生可能是母亲遗传的IKBKG突变（65%）。家族性病例中，父母可能是表型正常，但有生殖系嵌合体，母亲的分子检测确认是必要的。成年女性的表型广泛多样，有50%的机会遗传突变的IKBKG等位基因。然而，男性胎儿IKBKG损失功能的突变者则无法生存。
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诊断
女婴有大疱或线状结节，或大疱和疣状皮损合并存在，有特征性的色素沉着斑点出现，比较容易诊断。
1、血象变化：小儿色素失调症在大疱期有外周血白细胞计数升高，约有3/4的患者嗜酸性粒细胞增高，个别最高计数可占白细胞总数的65%。
2、皮肤活检：小儿色素失调症皮肤组织病理所见如下：
1）红斑期：表皮呈海绵状态，可以看到在角质层下面有水疱，疱内有大量嗜酸性粒细胞，真皮有带状血管周围炎性浸润。
2）疣状增生期：棘层增厚，不规则的乳头瘤样增生，有角化过度或角化不良细胞，棘层细胞排列成漩涡状。基底细胞不断增殖形成棘层细胞，一般约4～8层。棘细胞表面有许多细小的突起，并与相邻细胞的突起相连，形成细胞间桥（Intercellular bridge），细胞间桥上并可见着色较深的梭形小颗粒-桥粒（Desmosome）。细胞间桥粒很突出，像棘突一样，故称棘层。正常皮肤的棘突在高倍镜下看不清楚，细胞间水肿时则清晰可见。
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鉴别诊断
本病需要与如下疾病相鉴别：大疱性表皮松解症、儿童期大疱性类天疱疮、脱色性色素失禁症、Franceschetti-Jadasson综合征。
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治疗
本病无特殊治疗。通常在2岁以后逐渐消退，到成年期除一些原有的并发症外，无其他不适。在水疱期应注意防止继发感染，可外用含肾上腺皮质激素类的抗生素软膏。
Blaschko线
Blaschko线（简称B线）是由德国皮肤科医生Alfred Blaschko于1901年描述的，他检查了140多例患有痣样和获得性线性皮肤病的患者，将其皮肤图像细致地转移至人体模型和雕像上面，由此获得了人体前后面的素描概图，发现了相关皮损呈线状分布的规律，绘出的该分布类型复合图形，即是B线。
Blaschko线是人类皮肤黏膜上多种痣样和获得性皮肤疾病的图像表现，用于描述皮损沿体表呈线状分布的特点。它的分布不同于脊髓神经支配的皮节或外科手术切口常用的皮纹线，也与解剖学上的血管、淋巴和神经走行及其支配区域无关，而是代表皮肤生长模式的发展。