王若光教授专题之［用药安全］（13）多西环素

病例来源

2016-10-17

“天天向上”妇产（二）群

魏红 广东省深圳市军龙医院：

请问王老师，患者32岁，末次月经为2016年9月8日。因支原体感染，药敏试验提示仅多西环素敏感，于9月30日开始给予多西环素100mg bid，连服7天。多西环素是D类药，用药前已经向患者告知如本周期怀孕了需终止，其表示同意并签字。结果现在超声提示宫内孕5周，患者特别想要这个孩子，能要吗？

王若光，湖南省第二人民医院妇产科，医学博士，生物学博士后，教授，博士生导师。从事中西医结合妇产科学科研、教学、医疗工作30年，擅长妇科及生殖内分泌疾病中西医结合诊治。主要从事中西医结合妇科与生殖内分泌，不孕不育诊疗，出生缺陷产前诊断，中药药理学及新药研发，熟悉分子药理学、毒理学、药用植物与中药化学、药剂学、生物化学、分子生物学、生理学、分子病理生理学、妇产病理学、超声诊断学等。

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妊娠期用药

本品可透过胎盘屏障进入胎儿体内，沉积在牙齿和骨的钙质区内，引起胎儿牙齿变色、牙釉质再生不良及抑制胎儿骨骼生长。因该类药物在动物实验中有致畸作用，因此孕妇不宜应用。但是，复习文献资料则发现，妊娠期应用多西环素对胎儿的安全性研究尚不充分。

据美国密歇根药物使用监测研究的资料显示，母亲在妊娠早期3个月内应用多西环素的1795名新生儿中有78例（4.3%）存在重度畸形（期望指数为76）。

最近还有研究报告认为多西环素对人类无致畸风险，作者调查了18515名妇女其子代有先天性畸形者，其中有56例（0.30%）在孕期应用过多西环素，另调查了32804名妇女其子代无先天性畸形者，其中有63例（0.19%）在孕期应用过多西环素。

根据《美国儿科学会药物委员会声明》（1975年），妊娠后半期的妇女以及8岁以下儿童，不可选用四环素类药物。故如无特需，孕妇不宜应用多西环素。

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哺乳期用药

多西环素能少量进入乳汁。口服本品200mg，24小时后再服100mg，在第二次服药后3小时和24小时测乳汁中的药物浓度分别为0.77μg/ml和0.38μg/ml，乳汁/母血药物浓度比值分别为0.3 和0.4。但是哺乳期妇女应用本品对乳儿是否有不良影响，目前尚无可供资料。药物说明书则如下说明：本品可自乳汁分泌，乳汁中浓度较高，哺乳期妇女应用时应暂停哺乳。

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药理毒理

多西环素是四环素类抗生素。本品为广谱抑菌剂，高浓度时具有杀菌作用。

立克次体属、支原体属、衣原体属、非典型分枝杆菌属、螺旋体对本品敏感。其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属、弧菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、耶尔森菌也对本品敏感。对革兰阳性菌作用优于革兰阴性菌，但肠球菌属对其耐药。对淋病奈瑟菌具一定抗菌活性，但耐青霉素的淋病奈瑟菌对多西环素也耐药。多年来由于四环素类抗生素的广泛应用，临床常见病原菌对本品耐药现象严重，包括葡萄球菌等革兰阳性菌及多数革兰阴性杆菌。

与四环素类抗生素不同品种之间存在交叉耐药。

作用机制为它能特异性与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。

动物试验证实本品有致畸性。体外试验表明本品在一定浓度时有致突变的可能。

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药代动力学

口服吸收完全，约可吸收给药量的90%以上，进食对本品吸收的影响小。单剂口服200mg后，血药高峰浓度为2.84～4.46mg/L。多西环素有较高的脂溶性，对组织穿透力较强，吸收后广泛分布于体内组织和体液，在胸导管淋巴液、腹水、肠组织、眼和前列腺组织中均有较高浓度，约为血药浓度的60%～75%，在胆汁中浓度可达同期血药浓度的10～20倍，表观分布容积（Vd）为0.7L/kg。

蛋白结合率为80%～93%，血消除半衰期(t1/2)为18～24小时，肾功能减退者t1/2延长不明显。

部分在肝内代谢灭活，主要自肾小球滤过排泄，给药后24小时内可排出约35%～40%。肾功能损害患者应用本品时，药物自胃肠道的排泄量增加，成为主要排泄途径，因此本品是四环素类中可安全用于肾功能损害患者的药物。血液或腹膜透析不能清除本品。

结论：

虽然多西环素在动物实验中有致畸胎作用，但在人类妊娠早期（孕3个月内）使用的文献资料，尚无明显证据确认，大样本文献报告已在上述引用。对骨骼和牙齿的影响，随着孕周增加以及出生后的影响，比妊娠早期更加明显。因此，这个病例孕周很早，风险几率不高，且高龄受孕胎儿较珍贵，家庭生育意愿强，观察并做好孕期胎儿发育生长曲线的监测，应是更好的选择。

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图文编辑：李荔 中国中医科学院望（北京）

图文校对：王桂芹 辽宁省大连市美琳达妇儿医院w197010252014／孙维娜 山东省济南市红十字会医院sunweina1958／王艳宏 辽宁省凌源市中心医院 fckwyh