新的脂质疗法：需要知道的5件事
在过去十年中，针对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），脂蛋白a和甘油三酯（TG）的新型药物的开发已在加速发展，以帮助患者减少患动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险。其中一些药物一些已经被批准作为原发性血脂异常的辅助疗法。
还有很多其它的治疗方法需要讨论。目前的临床结果数据支持使用高剂量、高度纯化的omega-3脂肪酸、二十碳五烯酸(EPA)用于TG水平升高的患者。此外，一些具有创新机制的新疗法在3期临床试验中显示出了有希望的结果，临床结果的数据即将公布。
下面是关于新的脂质疗法需要知道的5件事
1. 对于LDL水平仍高于目标水平的患者，应考虑在他汀类药物联合依折麦布方案的基础上加用PCSK9抑制剂。
前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/ kexin 9型（PCSK9）促进LDL受体的降解，使血流中LDL的清除减少。PCSK9抑制剂alirocumab和evolocumab是靶向PCSK9蛋白并增加LDL受体活性的单克隆抗体，它们已被证明可将循环中LDL水平平均降低60%。Inclisiran在肝脏迅速被吸收，仅在肝细胞上表达，24-48小时后在血浆中检测不到。
ODYSSEY和FOURIER试验两项大型随机对照试验的研究对象，是接受了他汀类药物治疗但LDL-C基线水平≥70 mg/dL的ASCVD患者。试验结果显示，在接受中位随访的2.8年中，接受alirocumab患者的心血管事件相对减少了15%（绝对风险降低[ARR]1.6%）。同样，在FOURIER试验中，evolocumab显著降低了主要复合结局的风险15%(风险比0.85;ARR为1.59%)，中位随访时间为2.2年。
近期颁布的欧美指南均对PCSK9抑制剂做出了推荐。欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）指南的推荐更积极，而美国心脏病学会/美国心脏协会（AHA/ACC）指南更关注成本获益比。目前，两种药物在我国均已获批上市，用于ASCVD和家族性高胆固醇血症的治疗。
2. 研究药物inclisiran可有效降低ASCVD或杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者的LDL-C水平。
Inclisiran是一种小分子干扰RNA药物，靶向PCSK9，通过RNA干扰作用阻止肝脏产生PCSK9蛋白。尽管其研发滞后于其他PCSK9抑制剂，但inclisiran具有每年只需二次皮下给药的便利性。
Inclisiran已经在全球进行了数项大规模Ⅲ期研究，其中ORION-9研究提示，Inclisiran可以较安慰剂显著降低杂合子型家族性高胆固醇血症患者LDL-C水平达49.7%。ORION-10&11研究进一步提示，在常规降脂治疗基础上，Inclisiran可进一步降低ASCVD患者LDL-C水平约50%，药物总体安全性良好。
3. 应考虑给那些经他汀类药物治疗但甘油三酯水平高的高危人群使用高剂量的二十碳五烯乙酯(icosapent ethyl, IPE)
REDUCE-IT试验纳入8179名已接收他汀治疗、TG水平升高的高危患者，随机分配接受高纯度鱼油制剂IPE 4g（每天2 g，每日2次）或安慰剂治疗，平均治疗4.9年。研究表明，与安慰剂相比，IPE可使重大不良心血管事件相对风险降低25%，绝对降低4.8%。
2019年12月，美国食品药物管理局（FDA）批准IPE作为辅助疗法用于降低高TG成人的心血管事件风险。预计2020年底，欧洲药品管理局（EMA）将完成对EPI心血管适应证的审查。
REDUCE-IT试验结果强调了TG在ASCVD中的作用，可能对血脂管理事件产生重大影响。2019 ESC/EAS血脂异常管理指南建议，已使用他汀治疗但TG水平在135-499 mg/dL的高危患者考虑IPE。
4. 对于不能耐受他汀治疗或者作为他汀治疗的辅助药物，可选择口服Bempedoic acid
Bebedoic是另一种非他汀类药物，可降低LDL-C，于2020年2月获FDA和EMA批准在杂合子型家族性高胆固醇血症和ASCVD患者中应用。FDA表示，若上述两类患者在进行最大耐受剂量的他汀治疗后，LDL-C仍不达标则可联合应用bempedoic acid。据路透社报道，这种药物的售价为每片10美元。
Bempedoic acid是三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶的抑制剂，可减少胆固醇合成并上调肝脏中的LDL受体，从而促进胆固醇从血液中的清除。
激活Bempedoic acid的酶是肝脏特有的，不存在于肌肉组织中，因此对于因肌肉相关副作用不能使用他汀的患者，Bempedoic acid是一种潜在的选择。一项为期12周的研究（CLEAR Tranquility）评估了不能耐受他汀且LDL水平升高的患者中，Bempedoic acid联合依折麦布与安慰剂 依折麦布的安全性和有效性。结果显示，与安慰剂相比，Bempedoic acid降低LDL水平达28%。这种联合方案可能是他汀不耐受患者的有效替代方案。
正在进行的CLEAR- Outcomes试验最早将于2022年获得试验数据，预计将有12600例他汀类药物不耐受的心血管疾病或高危患者加入该研究。该研究拟在评估bempedoic acid作为单一疗法与安慰剂的有效性。
5. 靶向脂蛋白α和TG水平的基因沉默疗法有望成为新的降脂疗法
据估计，全世界有超过 800 万的心血管疾病患者伴有脂蛋白 (a) 水平升高。脂蛋白 (a)水平持续升高与心绞痛、心肌梗死、脑溢血等心血管疾病有密切关系，是导致脑卒中和冠心病的独立遗传风险因素。
脂蛋白 (a) 主要在肝脏合成，由LDL样颗粒和载脂蛋白 (a)[ Apo(a)] 构成，这意味着如果降低了Apo(a)的表达水平即可减少脂蛋白 (a) 的水平。脂蛋白 (a)不能通过改变生活方式（包括饮食或运动）或使用现有的降低胆固醇的疗法进行治疗。
目前正在研究几种能够使脂蛋白a和载脂蛋白CIII（apo CIII）途径中的关键调节蛋白沉默的新型反义寡核苷酸药物，其中最著名的是TQJ230（AKCEA-APO(a)-LRx）和ISIS 678354（AKCEA-APOCIII-LRx）。这些药物具有肝细胞特异性。
一项随机安慰剂对照的剂量范围试验对286名脂蛋白a水平升高的ASCVD患者进行了研究，发现接受最高TQJ230（AKCEA-APO(a)-LRx）剂量组（20 mg/周）患者的脂蛋白a水平降低了80%，而安慰剂组患者降低了6%。试验药物无明显不良反应，血小板计数或肝肾功能与安慰剂相比无显著差异。
另一项评估ISIS 678354（AKCEA-APOCIII-LRx）的随机对照试验中，载脂蛋白CIII和TG水平也出现了类似的显著下降。这些早期数据使人们对正在进行的3期临床试验结果抱有很大期望。如果获得批准，它们将成为特异性靶向脂蛋白 (a)[ Lp(a)] 升高的 First-in-Class 疗法。
编译自Novel Lipid Therapies: 5 Things to Know - Medscape - Jun 23, 2020
周
三
相
见
《 鲁 原 心 论 坛 》
陈鲁原
广东省人民医院心内科
广东省心血管疾病研究所