Nature重磅发现：吃下去的药被肠道细菌吸收了？可能会降低药效并改变肠道菌群

人体肠道自然包含许多不同种类的细菌群落，这些细菌对健康和疾病都很重要，它们被称为肠道微生物群。人与人之间的细菌种类组成差异很大，此前已有研究表明，肠道细菌的种类与肥胖、免疫反应和心理健康等多种疾病有关。

不仅如此，肠道细菌还可以通过生化反应来改变某些药物的特性，这一过程被称为生物转化。那么，与之相反，某些常用药物在肠道的累积是否会改变人体的肠道微生物群呢？

2021年9月8日，剑桥大学医学研究委员会毒理学部门和德国欧洲分子生物学实验室的研究人员在 Nature 上发表题为：Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria的研究论文。

这项研究首次表明，某些种类的肠道细菌会积累人体药物，并改变细菌的类型及其活动。这可能会直接改变药物的有效性，因为积累可能会减少药物对身体的可用性，同时也可能间接地改变细菌的功能和成分，因为可能会产生副作用。

许多治疗药物对肠道微生物都有很强的作用，反之亦然。潜在的药物-细菌相互作用可以通过生物转化降低微生物的适应度或改变药物的可用性，后者对药物活性和疗效有积极或消极影响。

例如，洛伐他汀和磺胺吡啶等药物会被肠道细菌化学转化为活性形式，但细菌代谢可使地高辛等药物失活，或像伊立替康那样产生毒性作用。此外，最近有报道称，有超过100个分子被肠道细菌化学修饰。由此看来，药物与肠道菌群的互作是一项十分重要的研究。

在这项研究中，研究人员培养了25种常见的肠道细菌，并研究了它们如何与15种口服药物相互作用。这些药物代表了一系列不同类型的普通药物，包括抗抑郁药物。值得注意的是，抗抑郁药物对个体的影响存在很大差异，并会导致肠道问题和体重增加等副作用。

研究人员测试了这15种药物中的每一种是如何与选定的菌株相互作用的——总共进行了375次细菌-药物测试。他们发现了70种肠道细菌和药物之间的相互作用，其中有29种是以前没有报道过。

肠道细菌在不改变药物的情况下积累治疗药物

虽然一些早期的研究表明细菌可以通过化学方式改变药物，但当科学家进一步研究这些相互作用时，他们发现在这29种新的相互作用中，有17种药物没有经过修饰就在肠道细菌内部积累了。

对此，本研究的通讯作者、剑桥大学医学研究委员会毒理学部门的 Kiran Patil 博士表示：“令人惊讶的是，我们看到的肠道细菌和药物之间的大多数新相互作用是药物直接在细菌中积累，可能是导致个体间药效差异的重要原因，具体取决于他们的肠道菌群组成，我们甚至看到了同一种细菌的不同菌株之间的差异。”

在肠道细菌中积累的药物包括抗抑郁药度洛西汀和抗糖尿病药罗格列酮。对于某些药物，如孟鲁司特（一种治疗哮喘的药物）和罗氟司特（治疗慢性阻塞性肺病的药物），这两种改变都发生在不同的肠道细菌中——它们是由某些细菌积累的，再被另一些细菌修饰。

他们还发现，药物的生物积累会改变肠道细菌的代谢特征。例如，抗抑郁药物度洛西汀会与细菌内的几种代谢酶结合，从而改变了它们分泌的代谢物。

度洛西汀的生物积累会影响肠道细菌的代谢

此外，研究人员还将几种肠道细菌种在一起培养成一个小群落，他们发现抗抑郁药度洛西汀极大地改变了肠道菌群的物种平衡。这种药物改变了积累药物的细菌所产生的代谢物，而其他细菌以这些代谢物为食，因此消耗药物的肠道细菌生长得更多，最终造成群落组成不平衡。

不仅如此，研究人员还在经典模式生物——秀丽隐杆线虫（C. elegans）中进一步测试了这种效果。研究结果表明，度洛西汀只会在某些种类的肠道细菌中积累，与正常的线虫相比，那些肠道细菌积累了度洛西汀的线虫的行为会发生改变。

度洛西汀的生物积累改变了肠道菌群的群落组成和宿主的行为反应

从这些结果来看，药物与我们的微生物群是相互影响的，这对我们的健康产生至关重要的后果。这也提示了应当把肠道菌群当作我们的器官之一来对待。

Patil博士说道：“我们将进一步推进这一基础分子研究，并研究个体的肠道细菌与个体对药物的不同反应之间的关系。以抗抑郁药物为例子，我们可以通过检测你的肠道菌群的种类来了解你是否会有反应的差异，需要的药物剂量，还有副作用等等。如果我们能根据微生物组的组成来描述人们的反应，那么药物治疗就可以个性化。””

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03891-8