免疫系统诱发神经炎症或为AD主因，过程受肠道菌群影响|免疫系统|阿尔茨海默病|菌群|炎症|小胶质细胞

7月27日-31日，第34届阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）首次以线上虚拟形式召开。大会首次就肠道菌群对阿尔茨海默病的相关影响在特别开设了 “微生物组在阿尔茨海默病中的发病机制与治疗研究”专题会议，多位国内外专家对此进行深入探讨。会上，来自德国波恩大学医院神经退行性疾病和老年精神科的Michael Heneka教授作“AD免疫系统概述”的主题报告，介绍其最新研究成果，认为免疫系统诱发的神经炎症或为促使导致阿尔茨海默病产生的原因，而其涉及的所有免疫过程其实都可受到肠道菌群的影响。

打开腾讯新闻，查看更多图片 >Michael Heneka教授作“AD免疫系统概述”的主题报告文字实录：大家好，欢迎来到这场关于微生物组学与阿尔茨海默病发病机制和相关治疗中可能的应用的研讨会。我是Michael Heneka，我会对免疫系统功能和阿尔茨海默病作一个系统的阐述。阿尔茨海默病是β淀粉样蛋白经过一系列过程诱发的。一种APP蛋白被α、β、γ分泌酶切割成不同氨基酸长度的Aβ单体。这些片段会通过脑脊液或分泌进入脑血管，再进入血循环而离开大脑。假如这些不能达成，那么Aβ单体浓度升高，Aβ寡聚体逐步形成，最终聚集成了Aβ纤维。小胶质细胞会在原位降解这些纤维。但如果降解不足，Aβ蛋白就会在大脑中沉积，促使小胶质细胞和星型细胞诱发神经炎症。最终，神经元中出现tau神经纤维，提示神经元功能丧失和死亡。小胶质细胞是我们固有免疫系统的重要组成部分，这个系统每天都在为我们做很多益事，因为它是我们对抗病毒、真菌和细菌的第一道防线。通过一个视频让大家有个概念。这是一个血液学实验，这个巨噬细胞正在猎杀细菌。为了追踪和攻击细菌，巨噬细胞需要配备多种受体。最终，我们就会看到，巨噬细胞包围并吞噬了细菌。这在我们身体中持续发生着。总的来说，这些细胞不仅存在于血液中，同时也是各个器官中的固有细胞。在大脑中，我们称之为小胶质细胞。肺中称为肺泡巨噬细胞，肝脏中称为copper细胞，肾中称为系膜细胞，肠中称为潘氏细胞，而骨组织中称为骨髓巨噬细胞。他们都能保护我们免于感染，同时有助于维持器官的结构和功能。这是一张刚果红染色的大脑切片，MHC-II免疫标记阳性的小胶质细胞围绕在淀粉样蛋白沉积周围。刚果红在用于大脑染色中很久以前就被使用了，它被普遍认为是细菌染色剂。刚果红能让细菌着色的原因很简单。各种各样的细菌，包括大肠杆菌、沙门氏杆菌等，它们表面实际上都附着了具有β折叠结构的Aβ蛋白。这表明，大脑中的小胶质细胞识别了淀粉样蛋白的β折叠结构，将其误认为病原体的表面，而多种模式识别受体的结合，主要导致了两种作用。其一是激活免疫信号通路，释放免疫介质。其二是诱发吞噬清除反应 。小胶质细胞被激活，释放补体、细胞因子、趋化因子、一氧化氮和各种活性氧自由基。同时，它们丧失了为大脑做那些重要而有益的事情的功能。突触缩放能力降低，神经营养因子分泌减少，同时清除残骸的能力也减弱了。除了β折叠结构，还有很多其他危险相关的分子 。它们也在阿尔茨海默病患者的大脑中堆积。比如S100蛋白，以及嗜铬粒蛋白A。在下图中可以看到，和LPS相比，嗜铬粒蛋白A具有与免疫刺激剂相同的促进小胶质细胞产生一氧化氮的作用。这是Taupenot及其同事在1990年就阐明的。中间的图表显示了一个实验，敲除了S100蛋白家族的Mrp14后，APP/PS1转基因动物中的小胶质细胞产生的TNF-α和IFN-γ都大幅减少。同时，在细胞培养实验中，它们清除纤维状Aβ蛋白的能力也更强。脑部的炎症可以采用PK11195-PET来显示。左边是AD患者，75岁，4年AD史。右边是一个比左边老10岁的人，没有痴呆。你可以在AD大脑中看到更强的与示踪剂的结合，尤其是在边缘系统和新皮质部位。而对照组的相应区域只有少量斑点。我们知道，Aβ蛋白沉积在痴呆发生前20~30年就开始了。具有β折叠结构的Aβ蛋白是一个很强危险相关分子，会诱发大脑中小胶质细胞的炎症反应。这意味着之后所有的其他机制和进程都和炎症相关。同时，我们知道，一些基因多态性在过去十年中被鉴定了出来。其中相当多都是固有免疫信号通路很重要的基因，包括TREM2、CR1、CD33、MS4A等。除了基因背景，关注暴露组也很重要。生活经历和生活方式对大脑的免疫反应都具有影响。比如全身感染、中年肥胖等。脂肪组织本身就是炎症介导因子的来源之一。就像慢性伤口一样。还有牙周炎、不动的生活方式都会对免疫功能造成损害。还有更直接的因素，比如脑外伤，或免疫衰老。免疫衰老因子，比如衰老相关的分泌物，包含多种免疫介质，具有促炎作用。很重要的一点是，小胶质细胞在整个大脑中并不是一样的。不同脑区的小胶质细胞的转录组不同。原因之一是，小胶质细胞几乎携带了所有神经递质的受体，并会作出应答。所以不同脑区的神经递质分布不同，就会塑造不同的小胶质细胞转录组和功能。最近，除了小胶质细胞，在大脑中还发现了属于适应性免疫系统的T细胞，引起了广泛关注。Tony Wyss-Coray及其同事最近的论文中，发现T细胞会在EBV抗原的诱导下进行克隆扩增。在各种转基因小鼠模型中也可以发现T细胞的存在，比如APP/PS1小鼠模型，以及Unger和同事在其新近发表的论文中的模型。有证据表明，在这些动物大脑中植入T细胞后，尽管Aβ蛋白沉积的区域没有改变，但神经元的转录组受到了影响。如果你对免疫系统感兴趣并进行相关研究的话，很重要的是要知道人类和其他物种之间具有巨大差异，尤其是免疫系统。可以看到，只有大约三分之一的适应性免疫通路在两个物种间是共享的。而固有免疫通路多一些。所以在研究目标免疫通路时，先需要完全确定这个通路是在不同物种中共享的。举一个很好的例子来说明免疫系统重要作用。在来自Groningen的Erik Boddeke和Bart Eggen研究组的一篇论文中，炎性体复合物、NOD样受体复合物已被鉴定为人类小胶质细胞的核心标志。正如这里展示的，不仅是NOD样受体本身，它们的主要产物也都属于这个网络，比如IL-1B和IL-18。最后，总结一下。小胶质细胞是怎么在神经退行性疾病中激活的呢？诱发阿尔茨海默病的重要因素是具有β折叠结构的淀粉样蛋白，它代表了已知的危险信号通路。其他危险相关分子也在阿尔茨海默病过程中出现，他们需要进行模式识别结合，以诱导信号通路产生促炎因子。固有免疫激活如何影响小胶质细胞和神经元的功能？小胶质细胞：激活促炎通路减少有益行为，同时使它的吞噬作用受损。对于神经元而言，它们出现长时程增强（LTP）信号抑制、突触丧失、轴突破坏以及多种方式的神经元死亡，其中一些方式还有待界定。这些对疾病进程有什么影响？我们知道，慢性炎症会对病理性蛋白质如β淀粉样蛋白的清除造成不良影响，这造成了生产和降解之间的不平衡。此外，ASC斑块会结合在Aβ肽段上，增强它们在体内、外的聚集作用。这可能也是其他炎性因子的机制。最后，神经退变会接受tau激酶和PP2A的调控。它们通过与IL-1R结合，能诱导tau神经纤维缠结的形成。这个机制可能也会对其他免疫介质作出应答，比如补体或TNF-α。再次感谢大家的聆听。希望在接下来的讲演中，大家能认识到，我之前介绍的所有免疫过程其实都可受到微生物组的影响。实际上，没有免疫通路不能通过微生物组的改变来调控。这场研讨会将着重介绍最新的研究结果。谢谢大家。