【综述】进袭性垂体瘤进展
《Acta Endocrinologica (Buchar)》杂志2020年4-6月季刊刊载[16(2):267-273. ]罗马尼亚的I Burcea,和C Poiana 撰写的综述《进袭性垂体瘤进展。UPDATES IN AGGRESSIVE PITUITARY TUMORS》（doi: 10.4183/aeb.2020.267.）。
进袭性垂体瘤（Aggressive pituitary tumors）介于垂体腺瘤垂体和癌之间，表现出具有侵袭性（invasion）、对常规治疗的抵抗性，且早期复发的特别的行为。放射影像学分级和如Ki-67增殖指数、p53、MGMT和转录因子等预后标志物是确定垂体肿瘤良性、进袭性或恶性的重要因素，并提供更为准确的治疗策略。在这篇文章中，我们报告了定义、分类和管理进袭性垂体瘤及其恶性潜能的新方法（the novelties），重点介绍临床病理、组织学、分子和放射影像学数据。
引言
大多数鞍区肿块起源自垂体内组织，属于良性垂体腺瘤。它们会导致荷尔蒙分泌过度或压迫周围的结构，有些还会表现出进袭性(aggressive)行为。在罕见的病例中，垂体瘤被定义为垂体癌(0.2%)，一定会表现出颅脑脊髓或全身转移性播散。
垂体肿瘤的临床表型变化很大,呈一个扩充的整套（ a extended cycle）,从“完全”静默性（“totally” silent）与临床上静默性（clinically silent）到“低语性（whispering）”与功能性腺瘤。在一个大的进袭性肿瘤的患者队列中,大多数是临床上功能性的(69%),而临床上诊断为静默性的肿瘤,有25%会变成功能性的。
垂体腺瘤可以是散发的或当它们作为(多发性内分泌瘤类1或4型,McCune-Albright综合征、Carney复合征或DICER1)综合征的一部分时呈家族性。它们出现在较年轻的年龄，具有进袭性行为和对常规治疗策略的抵抗性，以及与AIP相关的垂体瘤，通过改变细胞骨架组织（the cytoskeleton organization）暴露出进袭性行为。AIP和GPR101是引起FIPA(家族性孤立性垂体腺瘤)的两个基因。考虑与SDHx相关的垂体瘤的进袭性行为,这些突变的患者应接受对这类肿瘤的筛查,在患有巨型垂体大腺瘤的肢端肥大症的患者的临床病例中，在经鼻-蝶手术干预和高电压放射治疗双重治疗下,患者即使接受最大剂量的生长抑素类似物和生长激素受体拮抗剂联合治疗，仍未达到生化控制。他证实有AIP突变(图1)。
图1。AIP基因的PCR产物直接测序。
提出了垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)这个术语以识别这些肿瘤的复杂性和异质性,所具有的广泛的潜在的侵袭性和增殖性。
2017年,世界卫生组织(WHO)发表了第四版的内分泌肿瘤分类(WHO内分泌器官的肿瘤分类-国际癌症研究中心[IARC],2017)。最常见的垂体神经内分泌肿瘤是垂体腺瘤，以免疫组织化学(IHC)为主要工具，根据垂体细胞分化成熟的细胞谱系和基本的转录因子(transcription factor, TFs)进行分类:对嗜酸性谱系(生长激素细胞[somatotrophs], 泌乳素细胞[lactotrophs]和促甲状腺细胞[thyrotrophs])的PIT-1(垂体特异POU-同源异型域分类转录因子),促肾上腺皮质激素细胞{}corticotrophs}的T-PIT (T-box家族成员TBX19) 以及促性腺激素细胞（gonadotrophs）的SF-1 (类固醇合成因子1)。
虽然在文献中对进袭性（aggressiveness）的定义差别很大,最近的欧洲内分泌学会管理进袭性垂体瘤的指南写明,它们是大的，侵袭周围结构的，虽经如手术、放疗或经典的药物治疗等常规治疗，比非进袭性垂体瘤生长更快，且有与临床相关的生长的垂体瘤。在最近出版的一篇文章中，对这一定义给出了重要的细节。Knosp为3级或4级的侵袭性肿瘤，侵袭蝶窦并伴有异常快速的生长，在6个月内生长超过20%，且至少2mm。虽经最佳治疗进展超过20%是表示有与临床相关的生长所需的。
在某些特殊变异的肿瘤,如稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤,男性泌乳素腺瘤,静默性促肾上腺皮质激素腺瘤,Crooke细胞腺瘤和多激素 PIT-1阳性腺瘤腺瘤，复发的可能性较高，伴有增殖活性升高。
（北京的Dai等）使用以下标准，检查12个临床病例,作者提出了“难治性垂体腺瘤（refractory pituitary adenoma）”的术语:肿瘤浸润相邻结构,Ki - 67指数大于3%,每月增长速度在2%以上,而目前的治疗无法控制肿瘤的生长和/或激素分泌过度，以及肿瘤复发发生在手术后6个月。
垂体癌通常源自泌乳素瘤和促肾上腺皮质激素细胞腺瘤,伴有频繁发生的最初为静默性,后来演化为功能性行为。
进袭性垂体瘤的多面的行为（versatile behavior）可以被从我们存档的另一个临床病例所强调(图2)。该女性患者,17岁,在初始表现时,有一个30 mm垂体肿瘤,向上扩展和压迫视交叉。她有生长激素分泌过度、促性腺激素和甲状腺激素缺乏的临床症状。在经第二次手术干预后，她接受了垂体经蝶窦手术和伽玛刀放射外科治疗双重治疗，激素没有得到控制。在奥曲肽LAR治疗中加入培维索孟（pegvisomant）后，IGF-1水平才恢复正常。然而，几个月后，病人表现出复视（diplopia）、眼球突出（exophthalmos）、眼睑下垂（palpebral ptosis）和月经自发行经（spontaneous reappearance of mense），可能与卒中有关。
图2 多模式治疗后生化改变和在影像学上的肿瘤大小变化。
流行病学
虽然垂体腺瘤在过去被认为是罕见的，但现在是一种常见的病变，患病率为十万分之八十到一百（80-100/100000）。临床表现有显著影响的垂体腺瘤为千分之一（1 / 1000人）。然而尚不清楚进袭性垂体腺瘤的患病率。
最常见的小儿进袭性垂体腺瘤是生长激素细胞腺瘤（somatotropinomas）和泌乳素巨腺瘤（giant prolactinoma），在多达25%的患者中提示有MEN1和AIP突变。因为老年人的细胞增殖性下降,进袭性垂体腺瘤的发病率往往是较低的，且多数为临床无功能性的。
最近发表的文章表明,只有不到0.1%的检测到的垂体肿瘤是恶性的,约0.5%是进袭性的,考虑到所有的垂体肿瘤,比例要比上述的还要低。
免疫组织化学和分子生物学
如前所述，用于诊断进袭性垂体瘤的临床标志物是大小、侵袭性和生长速度。
关于肿瘤的功能,从共有49例的临床研究中,确定出26例为临床进袭性,其中的46.2%更有可能是功能性的,发现男性占65.4%；在多变量分析中,性别、功能状态和Ki67指数是临床进袭性的独立预测指标。
尽管关于Ki67的截断值（cut-off）和真实预后价值的文献存在一些争论，欧洲内分泌学会（ESE）指南推荐将Ki67增殖指数的量和垂体激素的免疫检测作为最低的起始评估。最近的一项综述得出结论，Ki67≧10%可以被看作是进袭性的预后标志物，但要与其他标志物一起使用。
Pit1与雌激素受体(ER)和GATA转录因子2 (GATA2)相关，TPIT和NeuroD1是促肾上腺皮质激素素细胞分化所必需的，而SF1和GATA2，以及最近的一项研究陈述的GATA3，是促性腺激素细胞谱系所必需。使用免疫组化技术，对于免疫阴性的、多激素的、生长激素细胞或静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤以及免疫细胞阳性≦5%的肿瘤，检测转录因子（TFs）是必不可少的，但不能主要或仅通过转录因子（TFs）检测进行诊断。
欧洲垂体病理组织的五层分类构想（A five-tiered classification conceived by the European Pituitary Pathology Group,）,使用肿瘤直径、类型和分级,最后基于(MRI上的)侵袭性和(Ki - 67指数,有丝分裂计数和p53de )增殖性及其预后价值把垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）分为7个主要形态和功能类型，并对 1470例患者进行验证性研究。
虽然WHO新分类没有精确表示（not plead precisely）支持（in favor of）将p53作为进袭性的标志物,当Ki67指数≧3%时，它也可能有助于区分某些情况和识别早期复发和进展的高危患者，而且检测也是ESE指南所推荐的。在法国小组的免疫组化（IHC）分析和组织学报告中，他们还量化了转录因子（TFs）, LMWCK(低分子量细胞角蛋白)用于生长激素细胞的分层和识别促肾上腺皮质激素细胞肿瘤和嗜铬粒蛋白A。如果有需要，用ERα检测泌乳素细胞肿瘤，用SSTRs(生长抑素受体)，MGMT (O(6)-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶)和TIFF-1在转移瘤和非内分泌鞍区肿块之间进行鉴别诊断也得到确定。
一项对1055例切除的垂体肿瘤的研究支持了这样一种观点，即肿瘤分类和放射影像学量化程度比增殖标志物更能预测预后和进袭性。
因为有关于其起始点（starting point）的不同理论:或是一个已经存在的垂体腺瘤的转化，或是“从头开始”起源(arise “de novo”)，垂体癌一直是一个有争议的话题。
Cyclin（细胞周期蛋白） D1、VEGF(血管内皮生长因子)、MMP-9(基质金属肽酶9)、miRNAs（微核糖核酸）和p21Cip1表达上调与肿瘤的进展、血管发生、转移和侵袭具有特异性关系，并可促进腺瘤向垂体癌的转化。肿瘤抑制和替莫唑胺(TMZ)敏感性受MGMT、p16Ink4A、p27Kip1和MT3 (metallothionein isoform同种型亲金属蛋白 3)等下调因子的影响。Yang等人的这些发现表明垂体癌的发病机制与其他新生物形成（neoplasia）有许多相似之处。根据文献报道的病例，垂体腺瘤变成垂体癌的平均潜伏期为，分泌ACTH的垂体癌为9.5年，分泌泌乳素的垂体癌为4.7年。
神经影像学
影像学信息在进袭性垂体肿瘤的定义和分类中起重要作用。进袭性，按照放射影像学的定义，意味着侵袭性和快速生长。侵袭意味着肿瘤已扩展到骨质或硬脑膜以外（extension beyond bone or duramater）。在一些病例中，海绵窦的侵袭意味着进侵袭性，虽然在一些泌乳素瘤中多巴胺激动剂治疗有良好的反应，但这并不总是正确的(not always true)。Knosp标准主要用于影像学分类和判断侵袭性。在Xu等人的一项研究中，该分类预测库欣病的进袭性的敏感性为47%，特异性为91.1%。
在一项对297例肢端肥大症患者的多中心回顾性研究中，MRI上T2低信号与视交叉受压率低、海绵窦受侵袭频率低和IGF-1水平较高有关。此外，这些肿瘤比T2高信号或等信号的肿瘤要小。
为了准确识别肿瘤体积变化，每6 到12个月需进行一次MRI评估。Bonneville等人提出比较冠状面的直径，使用胼胝体下线（subcallossal line）作为固定的解剖结构。
对于更精确的术后随访非常有用的工具是将垂体肿瘤术前T2加权(T2W) MRI图像与免疫组化中发现的Ki-67增殖指数相关联的机器学习模型。在最近的一项研究中，作者报告了正确分类患者的准确率为91.37%。另一项对400例垂体腺瘤患者进行的回顾性研究报告，其预测术后早期结果的准确性为87%。
在用于确定肢端肥大症手术缓解的预测模型中，最佳特征是年龄较大、Knosp 0-2级和术前GH值较低，敏感性为93.8%。
对于垂体癌的常见转移部位(脊髓、肺、胰腺、肝脏、肾脏和骨骼)，影像学诊断是确定肿瘤类型的关键。在一些临床病例中可见，在手术后确定肿瘤残留或检查怀疑为垂体癌的转移性疾病时，68Ga-DOTA-TOC比单纯MRI更为精确。
不同研究的结果强调了PET-MRI和11C -蛋氨酸PET显像的作用，它们在复发疾病中准确诊断肿瘤靶点和指导手术再干预的成功方面非常有用。
治疗
进袭性垂体肿瘤的治疗选项包括(由病人数量多的[high volume]垂体神经外科医生进行)手术、放疗、标准药物治疗功能性肿瘤,化疗(temozolomide)和局部治疗。
除了进袭性垂体肿瘤的临床和组织学特征,另一个特点是对常见的治疗步骤缺乏反应。
手术的第一步是建议积极管理进袭性垂体肿瘤，并在考虑其他的治疗方法之前选择重复手术。
在控制肿瘤生长方面，这两种类型的放射治疗均有高的疗效,而伽玛刀（GK）在抗内分泌效应方面更为快速)。虽然在放射治疗的时机上存在争议，但数据表明它在控制肿瘤体积方面也是有效的。
替莫唑胺是用于治疗虽经经典治疗仍生长的进袭性肿瘤的一线化疗，可减少40%的肿瘤大小。ESE指南建议治疗3个月后首次放射影像学评估并提供(按Stupp方案)结合放射治疗治疗快速增长的肿瘤的可能性。来自文献的数据支持HIF1α通路在垂体肿瘤发生中的含义,其抑制了对TMZ的敏感性的增加。
肿瘤的MGMT表达低预测有较长的生存期和较好的对治疗的应答反应，而高表达可能带来对TMZ的抵抗性。我们还建议用免疫组化（IHC）来评估MGMT的状态，作为对TMZ反应的预测因子。其他预测因子是如阴性MSH6的DNA错配修复蛋白(MMR)，观察到在垂癌进展和对TMZ耐药的情况下出现。
在一些报道的病例中，TMZ与其他药物，如卡培他滨（capecitabine）、沙利度胺（thalidomide）或BCNU（卡莫司汀），以及新的靶向治疗相关，但在使用TMZ进行3个月的单药治疗之前，不推荐使用这些关联。
PRRT(肽受体放射性核素治疗)是一种治疗类癌和神经内分泌肿瘤的选择，但很少用于垂体病变。在临床研究系列、12例患者中的6例对PRRT有应答反应，疾病稳定或部分肿瘤缓解(中位随访44个月)。
因为许多血管生长因子参与了垂体肿瘤的发生，抗VEGF（血管内皮生长因子）治疗有助于稳定病情，在一些临床病例中，贝伐珠单抗（bevacizumab）治疗促肾上腺皮质激素细胞垂体癌得到证实。在垂体肿瘤中，吉非替尼（gefitinib）、拉帕替尼（lapatinib）和卡拉替尼（canertinib）是评估其治疗的酪氨酸激酶抑制剂。此外，靶向ErbB通路在进袭性泌乳素细胞瘤和促肾上腺皮质激素细胞瘤中被证明是有用的，这些肿瘤具有较高的EGFR和ErbB2蛋白活性和表达。
总之，进袭性垂体腺瘤是独特的，原因有很多:它们可以有静默性行为；它们可能会有快速的侵袭性演变，也可能会转化为垂体癌。无论它们有什么特点，管理必须由一个多学科团队监督，作出最佳的诊断和治疗决定。《WHO 2017年内分泌肿瘤分类》和《ESE 2018进袭性垂体瘤管理指南》的出台，有利于更好地开展此类肿瘤的临床实践。
垂体腺瘤的性质可以通过免疫组织化学和检测Ki67、p53、MGMT等特异性标志物或转录因子来预测。这有助于更好的进行病人管理，并可以预测结果，复发和预后。