自身免疫性胰腺炎1 例｜肝脏疾病疑难与经典病例（第四辑）
作者：李婉玉, 齐月, 吴娜, 时宇, 蔡艳俊（吉林大学第一医院肝胆胰内科）
点评者：鲁晓擘, 韩玮（新疆医科大学第一附属医院）
一、病例介绍
患者男性，64 岁，因“腹痛、腹胀1 个月余”于2013 年11 月15 日入院。该患者1 个月前无明显诱因出现腹痛、腹胀，进食后加重，偶有恶心，无呕吐，自行口服“健胃消食片”等无明显好转，10 天前就诊于某院，CT 检查提示胰腺占位，遂于某医院住院给予保肝等对症治疗，但上述不适未见明显缓解。为明确诊断入笔者所在医院。病程中偶有恶心，无鼻出血、齿龈出血，无发热、咳嗽、咳痰，无胸闷、气短，无呕吐，无呕血、黑便，无腹泻，饮食、睡眠尚可，尿黄，大便正常。近期体重无明显变化。
既往史：患者2 年前曾有类似发作史。吸烟史50 年，每日4 ～ 6 支。发现血糖异常半个月，现使用甘舒霖30R（重组人胰岛素注射液）早8U 午8U 晚8U 餐前30min 皮下注射，来得时（甘精胰岛素注射液）睡前10U 皮下注射。否认冠心病、高血压病史，否认肾病、结核病史及接触史，否认外伤、手术史，预防接种史不详，否认食物及药物过敏史，否认饮酒史。
查体：T 36.4℃，BP 134/76mmHg，R 18 次/ 分，P 77 次/ 分。神志清楚，面容晦暗，皮肤可见色素沉着，皮肤、巩膜黄染，可见肝掌，未见蜘蛛痣，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心界不大，心率77 次/ 分，各瓣膜听诊区未闻及杂音及额外心音，无心包摩擦音。腹部未见曲张静脉，下腹部压痛阳性，无反跳痛及肌紧张，墨菲征阴性，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。
辅助检查：2013 年11 月3 日肝胆脾CT 提示胰腺增强扫描强化不均匀，建议MRI 进一步检查。
腹部超声造影：①脂肪肝；②胰头占位性病变，建议进一步检查。
2013 年11月8 日腹部MRI：脂肪肝、可疑胰头处占位，胰头癌不除外（图13-1）。
入院时检查肝功能：AST 130U/L，ALT 312U/L，ALP 299U/L，GGT 1160U/L，TBil 97.7μmol/L，DBil63.8μmol/L，IBil 33.9μmol/L，脂肪酶656U/L。空腹血糖8.72mmol/L。血淀粉酶137U/L，尿淀粉酶2109U/L。IgG4 3.99g/L，IgG 16.60g/L；蛋白电泳：γ 球蛋白23.2%。糖化血红蛋白7.80%。HBsAg、抗-HBe、抗-HCV 均阴性。抗核抗体（ANA）、抗M2 阴性。血常规、尿常规正常。肿瘤标志物：CA242 44.81U/ml（正常值＜ 20U/ml），CA19-9 152.10U/ml（正常值＜ 37U/ml）。
MRCP：①肝内外胆管及胰管略扩张，走行至胰头段显示欠清晰，胰头饱满，信号欠均匀。②考虑胆囊炎（图13-2）。患者自带肝脏CT 及MRI 片，经笔者所在医院阅片，提示高度警惕自身免疫性胰腺炎（AIP）及胆管炎。
入院诊断：肝损伤，胰腺炎，脂肪肝，糖尿病。因患者诊断不明确，不除外胰腺占位，遂行全科会诊。全科会诊意见：①目前诊断不能明确，可行超声内镜下穿刺活检；②应用激素试验性治疗；③必要时可行肝脏穿刺活检辅助诊断。
与患者及家属沟通后决定应用激素试验性治疗。在保肝对症支持治疗的基础上应用激素美卓乐（甲泼尼龙片）试验性治疗（32mg 1 周，24mg 1 周，16mg 5 天，8mg 6 天）。经上述治疗患者腹痛、腹胀症状消失，黄疸消退，腹部查体无压痛及反跳痛，复查肝功能、血尿淀粉酶、脂肪酶、肿瘤标志物均降至正常，IgG4 明显下降（图13-3）。
复查腹部彩超及胰腺CT：肝内胆管未见扩张，胆总管未见扩张，胰腺形态尚可，胰管未见扩张（图13-4）。
患者经试验性激素治疗后症状、体征及辅助检查均明显好转，说明患者对激素应答较好。更正临床诊断为自身免疫性胰腺炎。因患者无口干、眼干，无腹泻等症状，且实验室检查免疫三项、ANA、抗M2 均阴性，患者曾在外院行肠镜检查均提示正常，不支持合并干燥综合征及炎症性肠病等其他自身免疫性疾病，故该患者AIP 考虑为原发性。
患者于12 月9 日出院，出院后继续口服美卓乐8mg。出院后对患者随访3 个月，出院后第1 个月后患者将美卓乐减量至4mg 维持至今，分别在出院后1 个月及3 个月返院复诊，患者无不适主诉。复查肝功能、血尿淀粉酶、肿瘤标志物及IgG4 均正常；复查腹部彩超提示肝内胆管未见扩张，胆总管未见扩张，胰腺形态尚可，胰管未见扩张，进一步支持AIP 诊断。
二、临床诊治思维过程
患者因腹痛、腹胀、黄疸入院，既往有糖尿病病史，入院后完善肝功能检查，提示ALT、AST、GGT、ALP 升高，其中以GGT 升高明显，胆红素轻度升高，以直接胆红素升高为主，血淀粉酶轻度升高，脂肪酶升高，肿瘤标志物CA19-9、CA242 升高，IgG4轻度升高，肝胆脾CT 提示胰腺增强扫描强化不均匀，超声造影提示胰腺占位性病变，MRCP 提示肝内外胆管及胰管略扩张，走行至胰头段显示欠清晰，胰头饱满，信号欠均匀。
综上，胰腺病变很难明确，考虑自身免疫性胰腺炎或胰腺癌；患者拒绝行病理检查，向患者及家属交代可以考虑试验性激素治疗，但存在很大风险，一旦为胰腺癌，应用激素可导致肿瘤进展。患者最终同意应用激素治疗，治疗后患者症状消失，肝功能、胰腺酶学、肿瘤标志物、IgG4 恢复正常，胰腺及胆管影像学正常，说明治疗效果好，对激素应答佳，进一步证实自身免疫性胰腺炎诊断成立。
鉴别诊断：
（1）胰腺癌：临床特点是整个病程短、病情发展快和迅速恶化。最多见的是上腹部饱胀不适、疼痛、黄疸。黄疸是胰腺癌，特别是胰头癌的重要症状。黄疸属于梗阻性，伴有小便深黄及陶土样大便。B 超、CA19-9 可作为筛选性检查，一旦怀疑胰腺癌，增强CT 或MRI 检查是必要的。
（2）急性胰腺炎：主要症状为腹痛、恶心、呕吐、发热，病情重者可出现休克、高热、黄疸、腹胀以至肠麻痹、腹膜刺激征及皮下瘀斑等。腹痛的特点为剧烈上腹痛，并多向肩背部放射，有“束带感”。腹痛的位置与病变的部位有关。疼痛强度与病变程度多相一致。淀粉酶、脂肪酶升高，CT 表现为胰腺增大，胰周渗出。
三、诊疗体会
自身免疫性胰腺炎（AIP）是一种慢性胰腺炎，近几年被广泛报道，目前AIP 的诊断标准主要包括日本诊断标准（JPS2006、2011）、国际诊断标准（ICDC）、美国临床诊断标准（HISORt）、韩国诊断标准及亚洲诊断标准，比较不同诊断的敏感性及特异性，结果显示ICDC 及JPS2011 在准确性方面较其他标准更佳，其中ICDC 标准能分别诊断Ⅰ型及Ⅱ型AIP，并且敏感性较高，但诊断标准比较复杂。
AIP 实验室检查有以下表现：①血清γ 球蛋白及IgG 升高，尤其是IgG4 升高，血清IgG4 升高＞ 140mg/dl 在AIP 诊断方面特异性为76%，敏感性为93%。②血清淀粉酶正常或升高；③淤胆性肝功能酶学异常；④自身抗体阳性。影像学表现为胰腺弥漫性肿大，呈腊肠样外观，胰周可见囊状低密度环。ERCP 表现为主胰管局灶性、节段性或弥漫性狭窄，呈指压痕、管壁不规则狭窄。AIP 又根据组织学不同分为Ⅰ型淋巴浆细胞硬化性胰腺炎（AIP-LPSP）和Ⅱ型特发性中央导管胰腺炎（AIP-IDCP），主要特点为胰腺肿大或淋巴细胞主要为浆细胞浸润及胰腺组织纤维化，很少出现胰腺钙化、胰管结石或假性囊肿，免疫组化的表现为弥漫性IgG4+ 浆细胞浸润＞ 50/HP，特别是IgG4+/IgG+ 浆细胞＞ 40%组织学上可以诊断AIP。
AIP 主要应与普通胰腺炎及胰腺癌相鉴别。与普通胰腺炎鉴别点主要为：胰腺外表现、IgG 升高、对常规胰腺炎治疗反应差，以及无明显诱因反复发作，此时应警惕AIP，其中有一部分AIP 可以转化为慢性胰腺炎。AIP 特别是表现为局限性肿块型的AIP 与胰腺癌较难鉴别，影像学的差别主要为胰腺癌一般存在胰腺占位效应，表现为胰管明显扩张、其他部位腺体萎缩及侵犯周围血管，除了影像学差别，还有一些研究应用质谱法分析代谢产物的差别。有病例报道显示在自身免疫胰腺炎背景下也可以出现胰腺癌。
AIP 治疗上主要是应用激素，激素用量为0.5 ～ 0.6mg/（kg·d）或者为30 ～ 40mg/d，不同国家及地域应用激素存在差别，但不同治疗方案对疗效的影响有待深入研究。治疗有效的患者其中一部分可以复发，表现为症状复发，伴随着胰腺和（或）胰腺外，包括胆道、唾液腺和后腹膜影像学异常及血清Ig4 水平升高。研究表明，AIP 复发与激素首剂给予剂量无关，通过激素维持治疗可降低复发率。除了应用激素外有病例报道可以合并应用熊去氧胆酸，而对激素应答不佳的患者还可以应用咪唑硫嘌呤、骁悉（吗替麦考酚酯）、环磷酰胺、利妥昔单抗，然而目前的文献对其他用药的有效性评估还有限。
AIP 在预后方面，疾病恶化风险增高，在日本的一个包含106 名AIP 患者的研究中，平均随访3.1 年，有11 名患者诊断为肿瘤，其中包括结肠癌、肺癌及淋巴瘤，是一般人群的3.5 倍。而在日本的另一项研究中，包含了随访3.3 年的108 名患者，大约有15% 的患者进展为肿瘤，其中诊断为AIP 的第一年发病风险最高。而其他研究显示胰腺癌发病率也略升高。
本病例为一名64 岁的老年男性，伴有糖尿病，为AIP 高发人群，MRI 表现考虑存在胆管炎不除外合并IgG4+ 相关自身免疫性胆管炎，以腹痛、腹胀及梗阻性黄疸为主要表现，血清淀粉酶及脂肪酶升高，存在淤胆性肝功能酶学异常，血清IgG4 及IgG、γ 球蛋白升高，影像学显示肝内外胆管及胰管略扩张，走行至胰头段显示欠清晰，胰头饱满，均支持AIP诊断，并且对试验性激素治疗应答较好，故明确诊断为自身免疫性胰腺炎。
综上，针对本病例我们可以看出：①慢性胰腺炎及不典型胰腺占位性病变，应警惕AIP 可能，需完善相应临床诊断包括IgG4 等，如能获得病理学检查更有利于疾病诊断。
②对于影像学不典型、无病理组织学支持的病例，如果综合分析高度怀疑AIP，可以进行试验性激素治疗。③对AIP 的研究尚处于起步阶段，在发病机制、诊断、治疗方案等方面还有很多问题有待进一步深入研究和探讨，如有疑似患者需全面分析，不能因为患者某项临床检查结果不支持而轻易排除。
四、专家点评
该患者以腹痛、腹胀、黄疸入院，完善检查提示肝功能异常，尤以GGT 升高明显，胆红素轻度升高，IgG4 轻度升高，影像学提示胰腺占位性病变。患者既往有过类似的临床表现，且患者不具有胰腺恶性肿瘤的临床表现，因此要想到自身免疫性胰腺炎的可能性。该病例症状、体征典型，病史明确，相关辅助检查较为完备。临床进行针对性治疗后相关症状、体征及实验室检查结果提示病情缓解明显，是典型病例，具有代表性。
诊疗基本符合2016 年国际胰腺病学协会《自身免疫性胰腺炎治疗专家共识》；影像资料（CT、MRI）所提供的图片仅显示了胰头区，应该再选择包含胰体、胰尾的轴位断面图像，以便展现全胰腺的影像特点。如能获得病理检查结果，则该病例就很完美了。建议加上患者治疗前后血糖浓度的变化。
AIP 作为一种特殊类型的慢性胰腺炎，其特点有：临床上常表现为梗阻性黄疸、伴或不伴胰腺实质性肿块；组织学上表现为淋巴浆细胞浸润及慢性纤维化；治疗上表现出对激素类药物的高度敏感。近年来，AIP 的诊断及鉴别诊断备受关注，尤其以胰腺肿块的良、恶性甄别最具挑战性。
该病在临床上常常需与肿瘤性疾病相鉴别，也容易误诊为肿瘤。免疫学检测对诊断有非常重要的价值，但需注意IgG4 不高的自身免疫性胰腺炎，需重视病理诊断在该病诊断、分型的价值，此类患者需严密随访，注意胰腺功能的保护和肿瘤的发生。
以上病例摘自《肝脏疾病疑难与经典病例（第四辑）》，临床肝胆病杂志公众号将以每天一例的形式分享本书的部分病例，供大家参阅，欢迎您的关注！