Tipifarnib手性异构体的GMP回收工艺的建立

Tipifarnib是一种强效、选择性法尼基转移酶抑制剂，最初由强生公司开发用于包括急性髓细胞白血病在内的各种适应症，在最近的临床试验中，已经表现出治疗各种实体肿瘤和血癌的良好临床活性。

最原始的合成工艺可以生产公斤级别的原料药，通过手性拆分的方式得到R构型的产物。该工艺稳定性良好，但是主要缺点是拆分效率太低，大约三分之二的高级中间体3被废弃，极大抬高了物料成本和环境压力。

需要开发一种可以循环利用中间体3的工艺，难点是Tipifarnib的手性中心没有合适的邻位基团来促进消旋。

不过研究人员在Tipifarnib的长期稳定性实验中发现了一个细节：Tipifarnib会逐渐降解产生完全消旋化的化合物2，显然化合物2是通过一个碳正离子机理得到。这个细节的发现给研发人员提供了一个循环利用中间体3的思路。

尝试通过Sandmeyer反应构建活性碳正离子中间体，之后加水得到消旋的化合物2。

反应验证的很顺利，只需要1.5eq的亚硝酸钠和酸催化就可以在室温条件下将4转变成2。

工艺优化时发现4母液中存在过量的拆分酒石酸，不需要加入额外的酸也可顺利反应，最终开发的消旋工艺如下：

母液的丙酮溶液旋蒸到6V，加入水和亚硝酸钠，观察氮气释放，反应结束，淬灭，加入盐酸成盐，进入循环拆分工艺。

该工艺放大到公斤级别时发现一些新杂质7产生，新杂质7属于芳香硝基类，是潜在的基因毒性杂质，通过优化工艺无法将杂质7控制在低风险水平，并且在后续的步骤中（2-3-4）还会富集。

在该工艺即将开发完成的2018年，还额外收到了一个好消息和一个坏消息。

坏消息是：使用了亚硝酸钠的缬沙坦中发现了过量的NDMA，之后凡是使用了亚硝酸钠的合成工艺，都基本很难获批。

好消息是：幸好是现在收到了坏消息。

鉴于新杂质7和亚硝酸钠两点，该工艺不适合作为申报工艺，被废弃。

现在需要开发一种新的碳正离子生成工艺。

该碳正离子受到三个芳香环的稳定作用，推测可能不需要剧烈的亚硝化机理也可以生成。

于是尝试使用酸催化来构建化合物2。

让人惊喜的发现直接在含有酒石酸的4母液中加水加热到80℃，就有86%的底物转化成完全消旋的化合物2.

之后对溶剂和水、酸参数进行筛选，最终确定了3类试剂MEK作为反应溶剂，回收得到的3和正常工艺得到的3质量标准基本一致，不需要区分回收物料和正常工艺物料，可以将回收工艺合并进入原生产工艺中。

每一个循环都会产生新的母液，重复回收3次，得到的化合物4仍旧符合质量标准。

最终通过回收，总产率提高了60%，还大大减少了废弃物。

回收工艺放大到母液1000L，工艺参数保持一致，质量符合标准，收率稳定在80%~90%.

参考文献：Development of a Recycling Process for an Industrial-Scale

Production of Tipifarnib

DoI:10.1021/acs.oprd.1c00132