蒙女士时间 | 2021 ASCO：PI3K抑制剂续写华章，为PIK3CA突变HR 晚期乳腺癌患者带...
PIK3CA作为磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的关键基因，被认为是乳腺癌发生发展的重要机制之一，同时也是内分泌治疗耐药的主要原因之一。
既往的研究显示，PI3K抑制剂alpelisib对激素受体阳性（HR ）/人表皮生长因子受体阴性（HER2-）晚期乳腺癌（ABC）患者具有良好的有效性和安全性。在今年的美国临床肿瘤学会（2021 ASCO）大会上，基于既往III期SOLAR-1和BYLieve研究的优异结果，研究者们进一步探索了alpelisib联合氟维司群治疗的长期疾病控制数据[1]，以及既往CDK4/6抑制剂治疗持续时间对alpelisib获益的影响[2]。本期“蒙女士时间”栏目，将为大家带来相关研究的最新进展，并特邀浙江省肿瘤医院王晓稼教授作深入点评，展望乳腺癌治疗未来前景。
王晓稼 教授
博士、主任医师（二级）
博士生及博士后导师
中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院
院长助理、乳腺内科主任
国家重点研发计划创新合作重点专项首席专家
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
浙江省乳腺癌质控专家委员会主任委员
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员、疼痛分会副主委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主委、乳腺癌专业委员会候任主任委员
浙江省免疫学会副理事长（肿瘤免疫与生物治疗专业委员会前任主委）
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
Alpelisib联合氟维司群治疗PIK3CA突变HR 晚期乳腺癌患者的长期疾病控制数据
本研究为事后探索性分析，针对的是SOLAR-1和X2101研究中，经alpelisib 氟维司群治疗后，实现长期疾病控制的PIK3CA突变HR 晚期乳腺癌患者。基于充分的临床和统计学考虑，SOLAR-1研究组中，“长期疾病控制”定义为无进展生存期（PFS）>18个月，“极长期疾病控制”定义为PFS>24个月；而X2101研究组中，则使用“治疗持续时间”>18个月作为“长期疾病控制”的标准。
SOLAR-1研究组中，全部169例接受alpelisib联合氟维司群治疗的PIK3CA突变HR /HER2-晚期乳腺癌患者，有51例（30.2%）获得长期疾病控制，其中37例（72.5%）患者获得极长期疾病控制。与总体人群相比，实现长期疾病控制的晚期乳腺癌患者，基线时的东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）更好、从初诊到首次复发的时间更长、原发性内分泌耐药更少、转移部位更少、内脏转移发生率更低。
X2101研究组中，全部52例接受alpelisib联合氟维司群治疗的PIK3CA突变HR 晚期乳腺癌患者，有7例（13.5%）获得了长达47.8个月的疾病控制。
SOLAR-1研究中，经alpelisib联合氟维司群治疗实现长期疾病控制的患者，中位PFS为33.5个月（95%CI，27.4-未达到），中位OS尚未达到（95%CI，46.8-未达到）；经安慰剂 氟维司群治疗实现长期疾病控制的患者，中位PFS为25.6个月（95%CI，22.1-29.7）；37例实现极长期疾病控制的患者，PFS范围为24.2个月至49.7个月。
X2101研究中，实现长期疾病控制的患者，治疗时间范围为642天至1457天（21.1个月至47.9个月）。
SOLAR-1研究组中，对于实现长期疾病控制的患者和总体人群，中位alpelisib相对剂量强度（RDI）分别为79.9%和82.1%，常见的≥3级特别关注的不良事件（AESI）分别为高血糖（39.2%）、皮疹（19.6%）和胃肠道反应（11.8%）。
X2101研究组中，对于实现长期疾病控制的患者和总体人群，中位RDI分别为90.7%和90.9%。
本研究证明了alpelisib联合氟维司群方案，是治疗PIK3CA突变HR 晚期乳腺癌患者的有效方法，并且进一步增加了患者获得长期疾病控制的机会和可能性。
约40%的HR /HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变，这类患者易发生耐药，且生存期较短，难以实现长期疾病控制。
此前公布的III期SOLAR-1研究结果显示，当HR /HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变时，与安慰剂联合氟维司群相比，alpelisib联合氟维司群治疗可以显著延长中位PFS（11.0个月 vs 5.7个月；95%CI，3.7-7.4），降低疾病进展或死亡风险35%（HR，0.65；95%CI，0.50-0.85；P＜0.001），提高ORR超过1倍（36% vs 16%）[3]。
此后，SOLAR-1进一步公布了其最终OS获益，结果显示alpelisib联合氟维司群治疗较单药氟维司群组的中位OS延长了7.9个月（39.3个月 vs 31.4个月；HR，0.86；95%CI，0.64-1.15；P=0.15）。此外，I期X2101研究中，对于PIK3CA突变HR 晚期乳腺癌患者，alpelisib也显示出良好的有效性[5]。
本次ASCO大会上发表的这项研究，旨在探索alpelisib联合氟维司群治疗PIK3CA突变HR 晚期乳腺癌患者的长期疾病控制情况。有三分之一的患者能达到疾病的长期控制是非常具有临床实践意义的。未来，我们也期待能够进一步拓宽PI3K抑制剂的适用人群，惠及更多患者。
既往CDK4/6抑制剂治疗持续时间对PIK3CA突变HR /HER2-晚期乳腺癌患者alpelisib获益的影响
分析BYLieve研究中既往CDK4/6抑制剂治疗持续时间对PIK3CA突变HR /HER2-晚期乳腺癌患者alpelisib获益的影响。本次分析，根据既往CDK4/6抑制剂治疗的持续时间长短，将A队列和B队列分为“高”和“低”两个亚组，分别对应“高于中位治疗持续时间”和“低于中位治疗持续时间”。
队列A中，截至2019年12月17日，中位随访时间为11.7个月，可分析数据的126例患者中，有120例患者存在PIK3CA突变，既往CDK4/6抑制剂的中位治疗持续时间为380天（范围：1天至1544天，约12.5个月）。
队列B中，截至2020年8月14日，中位随访时间为15.0个月，可分析数据的123例患者中，有113例患者存在PIK3CA突变，既往CDK4/6抑制剂的中位治疗持续时间为305天（范围：27天至1894天，约10个月）。
队列A和队列B中，所有的患者均为女性，且两个队列中高亚组和低亚组的基线患者特征相似，绝大多数患者的ECOG PS评分≤1分，大多数患者出现骨转移和/或内脏转移，并且接受过≥1次的既往激素治疗。
队列A和队列B中，高亚组和低亚组的PFS均没有显著性差异，“6个月时无疾病进展的存活患者比例”与“既往CDK4/6抑制剂治疗持续时间”没有显著相关性，因此目前没有证据表明“既往CDK4/6抑制剂持续时间”对任一队列的alpelisib治疗有效性有影响（95%CI始终包括0.5；每个Cox比例风险模型的P值：队列A为0.252，队列B为0.957）。
队列A的所有患者、高亚组和低亚组患者中，≥3级的AESI分别为20.5%、15.9%和25.4%。
队列B的所有患者、高亚组和低亚组患者中，≥3级的AESI分别为19.0%、16.1%和21.3%。
本研究分析表明，在PIK3CA突变HR /HER2-晚期乳腺癌患者中，既往CDK4/6抑制剂治疗持续时间并不影响alpelisib的有效性和安全性。
II期BYLieve研究证实了alpelisib联合内分泌治疗（氟维司群或来曲唑）治疗既往CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗失败的、伴有PIK3CA突变的HR /HER2-晚期乳腺癌患者，具有良好的有效性和安全性[6]。其中队列A结果显示，在6个月时，有50.4%的患者存活且没有发生疾病进展（95%CI，41.2-59.6），中位PFS为7.3个月（95% CI，5.6-8.3）；队列B结果显示，在6个月时，有46.1%（95%CI，36.8-55.6）的患者存活且没有发生疾病进展，中位PFS为5.7个月（95%CI，4.5-7.2）；2个队列最常见的3级以上不良事件（AE）均为高血糖、皮疹和斑丘疹。
SOLAR-1研究发起时，CDK4/6抑制剂使用尚不广泛，虽然该研究中有小部分既往经过CDK4/6抑制剂治疗的患者，但数量有限，因此BYLieve研究成为当时首个针对CDK4/6抑制剂经治的PIK3CA突变HR /HER2-晚期乳腺癌患者的前瞻性研究。
目前，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂是HR /HER2-晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案，但仍有部分患者会出现内分泌耐药[7,8]，对于这部分出现耐药的患者，既往CDK4/6抑制剂的治疗时长是否会对后续PI3K抑制剂alpelisib治疗造成影响呢？本研究给出了一个初步的答案——没有显著统计学相关性。因此，在临床实践工作中，基于现有的研究结果，我们不必担忧患者既往CDK4/6抑制剂的治疗时长。当然，目前的研究样本量较小，数据尚不十分充分，还有待未来进行更多的拓展研究，来筛选出更适宜PI3K抑制剂alpelisib的优势人群。
研究速递：alpelisib
真实世界数据
本届ASCO大会上，还有2项分别来自美国和法国的真实世界研究进一步证实了alpelisib联合氟维司群治疗PIK3CA突变HR /HER2-晚期乳腺癌患者的疗效。
来自美国的真实世界研究中[9]，研究者将PIK3CA突变位点依据SOLAR-1研究分类，SOLAR-1中涉及的11个PIK3CA突变位点列为“SOLAR突变”组，未涉及的其他位点列为“OTHER突变”组。研究结果显示，在全部31,765份乳腺癌组织中，10,869人（34%）具有PIK3CA突变。其中，8,750人（28%）具有“SOLAR突变”，另有1,146人有1个以上的“OTHER突变”。在具有“SOLAR突变”的患者中，最常见的“OTHER突变”分别为E726K、E418K、E365K、E453Q 和H1048R（P<0.0001）；在没有“SOLAR突变”的患者中，最常见的“OTHER突变”分别为N345K、G1049R、Q546K 和破坏 PIK3R1 结合的插入缺失（P<0.0001）。此外，液体活检的结果和组织活检一致。
本真实世界研究将患者分为三组，队列A中是伴有PIK3CA突变或扩增的HR /HER2-晚期乳腺癌患者，使用氟维司群单药或者alpelisib联合氟维司群治疗，结果显示alpelisib联合氟维司群治疗对比安慰剂联合氟维司群治疗，中位PFS分别为6.5个月和4.1个月（P=0.027）；队列B包含了所有使用了alpelisib治疗的HR /HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示“SOLAR突变”和仅有“OTHER突变”的患者，接受alpelisib联合氟维司群治疗的比例分别为39%和27%，其中有“SOLAR突变”患者接受治疗时间较早；队列C分析了伴有“OTHER突变”的患者，有5例患者观察到6个月以上PFS，他们的突变位点分别为N345K、Q75E、R38C、G106_108del 和 N345K/N1044K。
来自法国的真实世界数据显示[10]，全部纳入研究的209例患者中，中位随访7.0个月，中位PFS为4.0个月（95%CI，3.5-5.0）；在全部164例可评估疗效的患者中，ORR为35.4%。此外，既往是否使用过依维莫司对患者的PFS获益没有显著影响，而ECOG PS评分<3分（HR，0.03；95%CI，0.02-0.29）和既往使用过氟维司群（HR，0.53；95%CI，0.32-0.89）的患者，PFS获益更长。在安全性方面，最常见的3/4级不良事件分别是高血糖、皮疹、腹泻和疲劳。
药物的合理临床应用离不开真实世界的探索，本次大会上分享的2项真实世界研究中，值得一提的是来自美国的这项研究，该研究在SOLAR-1的基础上，进一步探索了PI3K-AKT-mTOR通路上的其他突变位点，从分子生物学角度为未来PI3K抑制剂的精准化应用和生物标志物的检测提供了一定参考。两个研究的结果进一步证实了PI3K抑制剂alpelisib治疗PIK3CA突变HR /HER2-晚期乳腺癌患者的有效性和安全性。
本届ASCO大会上，浙江省肿瘤医院研究中心发表了两项研究，总结了mTOR抑制剂依维莫司在中国的真实世界使用情况。在摘要号为e13023的研究中，报道了依维莫司联合氟维司群或AI治疗HR /HER2-乳腺癌患者的数据，结果和既往研究基本一致。摘要号为e13069的研究报道了依维莫司联合化疗在HER2-乳腺癌患者中的应用，结果显示依维莫司联合化疗可有效治疗具有PI3K-AKT-mTOR通路激活的HER2-转移性乳腺癌，且TNBC患者的中位PFS比HR 患者显示出更长的趋势，是一个值得探索的方向。依维莫司虽然上市比较早，但一直没有取得乳腺癌的适应证。不过，依维莫司在乳腺癌的治疗中依旧占有一席之地，真实世界数据的总结也能给我们提供一些临床研究的思路。
未来，我们期待能够有更大的样本和更丰富的数据来进一步佐证这些研究结果，也期待我们中国的学者能够在国际上发出越来越多的声音，作出更多贡献，惠及更多患者。
参考文献（向下滑动查看更多）
[1] Dejan Juric, et al. Long-term (LT) disease control in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR ), PIK3CA-altered advanced breast cancer (ABC) treated with alpelisib (ALP) fulvestrant (FUL). ASCO 2021. Abstract 1054.
[2] Stephen K. L. Chia, et al. Impact of duration of prior cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDK4/6i) therapy on alpelisib (ALP) benefit in patients (pts) with hormone receptor–positive (HR ), human epidermal growth factor receptor-2–negative (HER2–), PIK3CA-mutated advanced breast cancer (ABC) from BYLieve. ASCO 2021. Abstract 1060.
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[12] Rong Wang, Wenming Cao, et al. Efficacy of everolimus-containing chemotherapy in HER2 negative metastatic breast cancer patients with PI3K/AKT/mTOR mutations: A retrospective study. 2021 ASCO. Abstract e13069.
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*注：“蒙女士时间”栏目由中国医学论坛报与诺华肿瘤特别策划，栏目将按照时间线索，汇总梳理各年度重要的国内外会议中包括MONALEESA系列研究在内的最新临床进展，为广大读者传递乳腺癌诊疗方面的新观念、新进展，供该领域临床医生学习和参考。
*注：依维莫司、ribociclib及alpelisib尚未在中国获批乳腺癌适应证。本资料仅供医疗卫生专业人士学术参考，请勿分发或转发。
中国医学论坛报编辑 | 蔺磐 整理