浅谈TILs 细胞疗法 / 四六文摘

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细胞免疫疗法被誉为攻克肿瘤的重要希望。今天，浅谈一下TILs免疫细胞疗法是怎么回事。

来源：李群医生

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细胞免疫疗法被誉为攻克肿瘤的重要希望。随着免疫学的发展，各种针对癌细胞的免疫疗法如雨后春笋一般，从针对免疫检查点抗体类药物（治疗方法多为针对PD-1、PD-L1、CTLA-4等靶点的小分子药物和抗体药物），到免疫细胞治疗（LAK、DC、CIK、DC-CIK、CAR-T、TCR-T、TILs等疗法）。

很多细胞疗法，想必大家都已经清楚了。今天，科普一下 TILs免疫疗法是怎么一回事。

什么是TILs细胞

TILs（Tumor Infiltrating Lymphocytes，肿瘤浸润淋巴细胞）是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞。手术切除的肿瘤组织，大部分是肿瘤细胞，少部分为淋巴细胞。

淋巴细胞是杀伤癌细胞的强力军队，但由于肿瘤微环境等原因，T淋巴细胞功能受到了限制，或无法迁移到达肿瘤组织，或在肿瘤组织中活性抑制，无法杀伤癌细胞。这些淋巴细胞中有部分是针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞，是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞，被认为是一种机体对肿瘤细胞特异性免疫反应。因此，如何激活体内的战斗部队，加强T细胞“武装”，使它们在肿瘤组织中充分发挥战斗力，攻击肿瘤细胞，是目前肿瘤研究的热点之一。

什么是TILs细胞免疫疗法

TILs细胞疗法是指从肿瘤组织中分离肿瘤浸润的淋巴细胞，在体外培养和大量扩增后回输到病人体内的疗法。TILs疗法的效应细胞是经过天然选择与富集，肿瘤特异性T细胞比例高且多样性丰富的群体，与CAR-T细胞疗法和PD-1/PD-L1抗体相比，具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优点。

TILs疗法的免疫细胞来源于肿瘤组织，识别肿瘤的能力高于来源于血液的免疫细胞。这种新型疗法并不是简单的扩增回输，而是要确定患者体内的特定突变，利用突变信息找到能够有效瞄准这些突变进行打击的T细胞，然后提取T细胞。这些T细胞可精准识别癌细胞。提取的T细胞经体外培养扩增等一系列操作后，重新输入患者体内，发挥抗肿瘤作用。

TILs细胞疗法和CAR-T细胞疗法

初一看，感觉TILs细胞疗法和CAR-T细胞疗法等没有太大的区别，其实它们之间的不同点还是很多的。

首先，CAR-T细胞疗法等，它们的T细胞是来自于血液的，而TILs免疫疗法中的T细胞直接来自于浸润肿瘤组织，这两者有什么区别呢？

我们要知道，肿瘤细胞之所以可以肆无忌惮地生长，就是因为它们有着特殊的机制来躲避人体免疫系统的追捕，这些方法包括但不仅限于：减少细胞表面识别信号的表达，让免疫细胞认不出自己、表达PD-L1来抑制T细胞、与周围的T细胞抢夺甲硫氨酸等，所以一般血液中的T细胞能够识别肿瘤细胞的比例很低，而TILs对肿瘤细胞的识别能力就高多了。

其次，由于CAR-T细胞疗法等方法提取出来的T细胞对肿瘤细胞的识别能力弱，所以一般需要对它们进行基因改造，但是特异性识别的机制是很复杂的，基因编辑技术往往只能让改造后的细胞识别具有同一类抗原的细胞，所以可能存在误伤的情况。而TILs免疫疗法只需要对各种淋巴细胞进行筛选，不需要进行人工的改造，挑选出来的T细胞特异性更强，误伤的可能性较低。

另外，CAR-T细胞疗法只对白血病、B细胞淋巴瘤等癌症效果较好，对实体瘤效果甚微。而TILs疗法对实体瘤效果比较理想。

TILs细胞疗法的优势

其对肿瘤的特异性强，可以针对性地杀死癌细胞。利用肿瘤杀伤性TIL淋巴细胞进行癌症免疫治疗具有特异性，针对性杀死癌细胞，肿瘤病灶明显缩小。定向筛选过程，确保只扩增识别肿瘤细胞的免疫细胞。
治疗后复发率较低，抗复发性强。对于手术后残存肿瘤细胞的清除，对于手术后抗复发性与转移治疗，配合放化疗更有显著疗效。首位接受TIL疗法的幸存者已成功健康生活了10年之久。
适应多种实体肿瘤。适应症广，对原发肿瘤、转移灶均有明显疗效。体外实验后回输，安全性高，回输次数少，副作用小。
与其他药物配合可以取得更好的效果，强强联合，杀癌效果倍增!

可以联合使用免疫增强药物IL-2和PD-1抑制剂，从而更好地发挥抗癌效果。IL-2是白细胞介素-2，能刺激T细胞的增殖并能活化T细胞。PD-1是表达在T细胞表面的免疫检查点蛋白，它能够结合肿瘤细胞表面表达的PD-L1蛋白，启动对T细胞的功能抑制信号并促进T细胞的凋亡。PD-1抑制剂能够阻断PD-1与PD-L1的结合，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，让T细胞更好地杀伤肿瘤细胞。

TILs疗法存在的问题

TILs疗法目前还只处于临床试验阶段。作为一种高度差异化、定制化和靶向性的免疫疗法，TILs疗法在有效性、安全性和可及性方面仍存在一定的局限性。比如说从浸润肿瘤组织中分离出特异性的T细胞，操作难度很大，还没有形成统一的规范的方案；再有，没有解决T细胞被肿瘤微环境抑制的问题等等。

总而言之，作为一种新型的免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。在实体瘤治疗中，TILs疗法无论是单独使用还是与其他治疗方式或药物联合使用都取得了突破性进展，在多种癌症类型中产生了可喜的疗效。TILs无论从基础研究到工艺优化，还是从适应症扩大到多方案联合都已经成为全球生物医药领域关注的焦点。同济大学附属东方医院（南院）肿瘤科正在开展TILs在实体瘤应用的临床研究，可以到李群医生门诊咨询。

李群

医学博士、博士后（复旦大学附属肿瘤医院），上海同济大学附属东方医院肿瘤内科副主任医师，上海同济大学医学院、大连医科大学及南京医科大学硕士研究生导师。哈佛大学长木转化医学中国计划青年学术委员会委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员，CSCO转化医学专家委员会委员，中国抗癌协会临床化疗青年委员会委员，上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员，美国临床肿瘤学会（ASCO）会员，美国癌症研究协会（AACR）会员。

2016-2018年公派至美国斯坦福大学医学院进行博士后研究，主要从事乳腺癌的基因修复和免疫治疗的研究。2018-2019年于美国哈佛大学附属麻省总医院（MGH）肿瘤中心接受乳腺癌临床培训及国际新药临床研究的培训。承担多项国家级及省部级课题，近5年以第一或通讯作者身份发表SCI文章10余篇，获得国家发明专利1项，并获得“优秀青年医学人才”称号及首届“青年医学之星”奖。

技术特色：乳腺癌的综合治疗（放化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗），乳腺癌的新药临床研究，乳腺癌精准诊疗和基因检测咨询。