阻止药物“逃逸”，双管齐下治疗多种癌症
美国国立卫生研究院和辛辛那提儿童医院医学中心的科学家们研究出了一种针对常见类型白血病的治疗方法，该疗法也可能应用于多种其他类型癌症。该新疗法针对的是癌细胞逃避药物的机制，即癌症的适应性耐药过程。
通过一系列研究，研究人员发现了一种细胞途径，通过该途径，某种形式的急性髓性白血病能够躲避各种疗效良好药物的活性，急性髓性白血病是一种致命的血液和骨髓疾病。之后，他们设计出了一种化合物，该化合物能够对癌症产生双管齐下的攻击。在多个实验中，该化合物阻断了导致急性髓性白血病的突变蛋白。同时，它破坏了癌细胞躲避药物作用的能力。
本文章通讯作者、来自辛辛那提儿童医院的Daniel Starczynowski博士和来自美国国立卫生研究院国家转化科学促进中心（NCATS）的Craig Thomas博士及其同事研究了引起某种急性髓性白血病耐药性的FLT3突变蛋白，这种形式的急性髓性白血病约占所有新发急性髓性白血病病例的25％，患者通常预后较差。更深入的了解耐药性过程可以帮助他们找到方法来改善治疗方案。
FLT3属于一种激酶。激酶是一类作用于细胞生长和增殖的蛋白质。当激酶超时工作时，就可能会导致某些癌症。阻断激酶活性的药物已有用于癌症治疗。这类药物一般开始的时候会起作用，一般是联合其他疗法使用，但癌细胞经常能找到方法躲避这些药物的作用并重新开始生长。对很多患者而言，这种耐药性可能会导致死亡。这些癌细胞中的FLT3一般都是运行状态的，发送化学信号使细胞生长、分裂。科学家已经研制出了能够阻止FLT3活性的药物，但是急性髓性白血病细胞最终找到办法从其他地方获取生长信号。
为了弄明白这种情况是如何发生的，Starczynowski博士的研究小组在实验室状态下使用抑制剂药物治疗FLT3突变癌细胞。该药物最初杀死了许多癌细胞。科学家们认真研究了幸存的急性髓性白血病细胞，包括抗性细胞中打开和关闭的基因。他们发现，在一个通常在免疫系统发挥作用的系统中，白血病细胞找到了获取化学生长信号的其它蛋白激酶。经FLT3抑制剂治疗患者的急性髓性白血病细胞，显示出了相似的试验结果。
Starczynowski说：“我们认为这些白血病细胞受到FLT3抑制剂药物产生的压力，因为抑制剂阻断了他们急切想要的生长信号。所以细胞找到了另一种途径来补偿这些信号，新的途径就是免疫系统中涉及的激酶IRAK1和IRAK4的复合体。”
为了证明他们的理论，科学家在实验室中对白血病细胞模型和白血病患者细胞进行的一系列实验中显示，与仅抑制FLT3相比，同时抑制FLT3和IRAK1-IRAK4的活性对细胞的毒性更大。
为了防止这种耐药性，国家转化科学促进中心的小组使用一种化合物来阻止FLT3和IRAK激酶的活性。最开始先使用IRAK4抑制剂，他们开发出了对三种蛋白激酶均有效的化合物。新的化合物名为NCGC1481，可以有效地阻断实验环境下人的癌细胞和有患者癌细胞的小鼠模型中激酶的活性。（NCGC是国家转化科学促进中心化学基因组学中心的首字母缩写。）
该研究第一作者Katelyn Melgar博士说：“ NCGC1481不仅阻止了由突变蛋白引起的癌细胞生长，而且还阻止了癌细胞的逃逸途径。它在我们测试的模型中具有非常好的活性。”
该发现可能广泛适用于许多其他癌症。Starczynowski说：“已经有证据显示这是癌症对蛋白激酶抑制剂药物产生耐药的普遍机制。理论上来说，使用同时影响多种激酶的药物以及其他种类的癌症疗法可能是有效的治疗方法。”
目前，NCGC1481仍在开发中。
来源 | 辛辛那提儿童医院
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