美国胃癌治疗的进展：一线、二线及三线选择

胃癌在过去几年中取得了一些进展，例如免疫检查点抑制剂和靶向疗法的出现。但更多的是二线和三线治疗。一线治疗仍然是包括氟尿嘧啶（5-FU）和铂类的化疗。尽管已经研究了在一线治疗中使用免疫检查点抑制剂，但结果并没有预期的那样好。

一线治疗后出现进展的晚期胃癌，有哪些方案？

RAINBOW 3期试验的结果表明，与安慰剂+紫杉醇相比，雷莫芦单抗联合紫杉醇可显著改善胃癌或胃食管交界性腺癌患者的OS。目前，这是一种非常常用的组合，通常具有良好的耐受性。在三线治疗中，我们有TAS-102（Lonsurf），这是一种口服的代谢抑制剂药物。

上述两种方案，在二线和三线治疗都可用。

当患者接受标准治疗出现进展时，免疫检查点抑制剂已获得FDA的批准。研究表明，PD-L1表达越高，对免疫检查点抑制剂（nivolumab或pembrolizumab）反应的可能性就越高。根据已观察到的结果，除了可能存在微卫星不稳定性[MSI-高]的患者外，目前尚无检查点抑制剂用于二线治疗。

TAS-102被批准用于晚期胃癌的意义？

胃癌领域中首一个有效的化学疗法是5-FU。现在，我们拥有5-FU，卡培他滨，S-1（Teysuno）和TAS-102。

TAGS试验中，许多患者已经接受过既往疗法的治疗并出现进展，但他们对TAS-102仍有所反应。这些患者中有许多已经接受标准奥沙利铂，顺铂或紫杉醇治疗；许多患者也接受了雷莫芦单抗治疗；其中一些患者甚至先前接受过免疫检查点抑制剂的治疗。而且，接受过胃切除术的患者与未接受胃切除术的患者其吸收情况相似，这意味着该药可以被很好地吸收。

免疫疗法在胃癌中起什么作用？

ATTRACTION-2试验（NCT02267343）的结果表明，Nivolumab（Opdivo）在经过大量先前治疗的晚期胃癌或胃食管连接癌患者中显示出有希望的活性（三线治疗），但在一线环境中进行检查时，免疫疗法尚未表现出令人印象深刻的临床活性。

研究证明，单药Nivolumab是三线治疗方案。这与我们从pembrolizumab的KEYNOTE-059试验中得到的结果相似。这些药物作为单一疗法在这些癌症中的有效性已得到证实。但是，我们仍然不知道为什么用这些药物进行一线治疗，效果却不好。

在KEYNOTE-062 3期临床试验（NCT02494583）中，研究人员评估了在晚期胃癌患者的一线治疗中，pembrolizumab（Keytruda）加化疗与单药pembrolizumab相对于单纯化疗的安全性和有效性。结果显示，尽管在CPS大于等于1的患者中，pembrolizumab联合化疗在总生存（OS）获益方面不逊于化学疗法，但单药pembrolizumab治疗并非如此。此外，就CPS大于等于1，或CPS大于等于10的患者的生存获益而言，未发现派姆单抗联合化疗优于单纯化疗。

KEYNOTE-062试验提出了以下问题：我们可以在一线治疗中单用或联合化疗使用检查点抑制剂吗？PD-L1 CPS为1或更高的患者，将单药pembrolizumab与化疗进行了比较，这被认为是非劣效性。对于其他终点，将化学疗法联合派姆单抗与单纯化学疗法进行了比较，这被认为是优势性的。结果也很有趣，都没有表现出任何优势。

目前，我们不能说派姆单抗联合化疗，或者作为单一药物是治疗的标准。

乐伐替尼和pembrolizumab组合在一线治疗中显示出更好结果

EPOC 1706试验，是一个相对较小的2期研究。Lenvatinib是一种血管生成性TKI，与pembrolizumab联合使用。该试验未经选择，这意味着治疗不是基于MSI或PD-L1表达。

重要的是，结果表明，作为一线治疗时，缓解率约为70％，这比我们在一线治疗中所见的任何其他方法都要好。2020 ASCO会议的数据显示，该研究的中位PFS约为7个月，尚未达到中位OS。通过这种结合，我们也许能够解决我们在一线治疗方面遇到的问题。

总之，治疗胃癌患者可能非常具有挑战性。我们需要弄清楚如何才能改善一线治疗，使其超越5-FU和铂类组合。

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