HER-2 阳性乳腺癌占全部乳腺癌分子类型的 15%～20%，该种类型乳腺癌恶性程度高，易发生侵袭转移，预后较差，但随着抗 HER-2 药物的不断出现及广泛应用，使得这类患者的预后得到显著的改善。
尽管如此，绝大多数 HER-2 阳性晚期乳腺癌患者终将出现耐药，对这类患者的治疗仍任重道远。值得欣慰的是，随着药物研发的进步，2020 年多种抗 HER-2 靶向药物相继问世，使 HER-2 阳性乳腺癌的治疗策略不断优化。本文拟对今年抗 HER-2 药物的现状进行简单梳理。
是否上市：国产曲妥珠单抗于 2020 年 7 月和 8 月相继获得欧盟委员会及中国国家药品监督管理局批准上市，成为首个获得中欧均批准的国产单抗生物类似药。是否纳入医保：目前该药已完成上海、江苏、山东和四川等省份的医保准入和多家医院进院工作。适应证：用于 HER-2 阳性早期乳腺癌、转移性乳腺癌和转移性胃癌。临床研究：经过由中国医学科学院肿瘤医院国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任徐兵河教授牵头的国际多中心、随机、对照 III 期临床研究的验证，国产曲妥珠单抗与原研曲妥珠单抗在 HER-2 阳性转移性乳腺癌患者中的疗效、安全性和药代动力学相当。优点：国产曲妥珠单抗更注重临床实践的灵活剂量调整，不但具备 150 mg 规格的常规剂型，而且有 60 mg 规格的补充剂型，将进一步为患者节约医疗费用。更重要的是不含防腐抑菌剂，更符合中国及欧盟药典的要求。是否上市：2020 年 6 月 19 日，注射用伊尼妥单抗正式获得国家药品监督管理局批准。是否纳入医保：目前，伊尼妥单抗已进入《2020 年国家医保药品目录调整通过形式审查的申报药品名单》，据医保局 8 月发布的 2020 年医保目录调整工作方案，年底将公布最终名单。适应证：用于治疗 HER-2 过度表达的转移性乳腺癌。临床研究：该药物获批主要基于一项随机、对照、开放、多中心平行设计的Ⅲ期临床试验，该试验评价伊尼妥单抗同步/序贯联合长春瑞滨治疗 HER-2 过度表达的转移性乳腺癌（MBC）的临床疗效和安全性（研究结果见图 1)。在关键质量属性方面，与原研曲妥珠单抗相比，两者与 HER-2 抗原的结合活性和亲和力、对体外癌细胞增殖抑制活性、蛋白空间折叠、热稳定性均一致。
在糖基化修饰方面，伊尼妥单抗唾液酸化水平提高 60%，半衰期延长 50%，伊尼妥单抗高甘露糖化水平制剂降低 40%，伊尼妥单抗聚体杂质为二聚体，曲妥珠单抗聚体杂质为三聚体，因此理论上而言，伊尼妥单抗免疫原性风险更低，长期使用安全性或更佳。
在生存获益方面，与原研曲妥珠单抗相比，伊尼妥单抗通过改变 Fc 段的两个氨基酸 (图 2），对 Fc 段进一步优化，使其具有更强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应（ADCC），从而使其激活机体免疫系统的能力显著增强。同类的这一类靶向药物如 Margetuximab。一项随机对照 III 期临床研究 SOPHIA 的结果显示，Margetuximab 单抗与曲妥珠单抗相比，能够显著延长经过多线抗 HER-2 治疗耐药患者的 PFS，证实了单抗改构后更强的 ADCC 效应可转化为患者的生存获益。随着伊尼妥单抗的临床应用，期待更加多的研究数据出现，为我国的 HER-2 阳性乳腺癌患者带来更多的治疗希望。
DS-8201 是第 2 代新型 ADC 药物，由抗 HER-2 的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗通过一种 4 肽链接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 exatecan 衍生物偶联而成（图 3）。适应证：用于 HER-2 阳性转移性乳腺癌的后线治疗。临床研究：DESTINY-Breast01 是一项单臂、开放、全球多中心研究，评估了 DS-8201（5.4 mg/kg）作为单药疗法治疗 HER2 阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性，结果显示 DS-8201 治疗的 ORR 为 60.3%，其中完全缓解率（CR）为 4.3%（n = 8），部分缓解率（PR）为 56.0%，疾病控制率（DCR）为 97.3%，中位缓解持续时间（DoR）为 14.8 个月（95%CI: 13.8-16.9），中位无进展生存期（PFS）为 16.4 个月。- 既可靶向结合抑制 HER-2 受体，也可裂解并化学杀灭 HER-2 高表达和低表达的肿瘤细胞，具备更强的「旁观者效应」。
- 相比国内上市的 ADC 药物 T-DM1（HER-2 抗体 微管抑制剂），具有高细胞膜穿透性、高携带性等优势。
图 3 DS-8201结构图（图源：参考资料 9）
ARX788 是中美联合开发的 HER-2 定点偶联 ADC 药物，ARX788 的定点偶联工艺采用美方专有技术，首创利用非天然氨基酸插入蛋白质，通过肟键偶联毒素 AS269，实现毒素在单抗分子上的精确偶联。是否上市：目前 ARX788 治疗 HER-2 阳性乳腺癌的 II/III 期研究正在进行中，期待有更好的临床研究数据，从而进一步改善抗 HER-2 靶向治疗的临床策略。临床研究：2020 年 CSCO 大会上，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授首次对国产注射用重组人源化抗 HER-2 单抗-AS269 偶联物（ARX788）的临床研究进行了报告（研究结果见图 4）。这是一项单中心、开放、计量递增的 1a 期临床研究，旨在评价 ARX788 单药治疗 HER-2 阳性晚期乳腺癌的安全性、耐受性和药代动力学特征。优点：与 T-DM1 相比，ARX788 在工艺控制、药物稳定性和体内代谢等方面具有更强的优势。适应证：图卡替尼 卡培他滨 曲妥珠单抗用于治疗无法切除的局部晚期或转移性 HER-2 阳性乳腺癌，包括接受至少三种先前抗 HER-2 靶向药物治疗的脑转移的患者。临床研究：国际多中心随机对照临床研究 HER-2CLIMB 的结果显示，与原研曲妥珠单抗联合卡培他滨组相比，图卡替尼 卡培他滨 曲妥珠单抗组患者有更长的 PFS，并且可以使脑转移患者的颅内进展或死亡风险降低三分之二，死亡风险降低近一半。优点：图卡替尼是一种新型的选择性口服抗 HER-2 酪氨酸激酶抑制剂，与来那替尼和吡咯替尼的化学结构相似，但图卡替尼对胃肠道和皮肤毒性更小，穿越血脑屏障的潜力更大。综上所述，HER-2 阳性乳腺癌患者有多种抗 HER-2 治疗的选择，新型抗 HER-2 靶向药物的出现，不但能够提高早期乳腺癌患者的治愈率，而且大大延长了晚期乳腺癌患者的生存期，从而增强早期患者治愈的信心与生存的勇气。审核专家 赵瑞华
郑州大学第一附属医院肿瘤科副主任医师
专家点评：HER-2 阳性乳腺癌曾经是预后最差的一种类型，令人谈之变色。庆幸的是不断涌现出来的抗 HER-2 靶向治疗药物，不仅大大降低了早期乳腺癌复发转移的风险，也使晚期的患者可以长期带瘤生存，使得这类患者的预后有了质的改变。另外，更加欣慰的是看到我们在抗 HER-2 药物研发方面与世界的距离逐渐缩小，经济有效的药物会大大造福我国患者。1. Xie L, Zhang E, Xu Y, et al. Demonstrating analytical similarity of trastuzumab biosimilar HLX02 to Herceptin® with a panel of sensitive and orthogonal methods including a novel FcγRIIIa affinity chromatography technology. BioDrugs, 2020;34(3):363-379.2. Chan WL, Lam TC, Lam KO, et al. Local and systemic treatment for HER2-positive breast cancer with brain metastases: a comprehensive review. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920953729.3. Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. DESTINY-Breast01 Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):610-621.4. Theocharopoulos C, Lialios PP, Gogas H, et al. An overview of antibody-drug conjugates in oncological practice. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920962997.5. Barok M, Le Joncour V, Martins A, et al. ARX788, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate, shows anti-tumor effects in preclinical models of trastuzumab emtansine-resistant HER2-positive breast cancer and gastric cancer. Cancer Lett. 2020;473:156-163.6. Murthy RK, Loi S, Okines A, et al. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):597-609.7. Lin NU, Borges V, Anders C, et al. Intracranial Efficacy and Survival With Tucatinib Plus Trastuzumab and Capecitabine for Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer With Brain Metastases in the HER2CLIMB Trial. J Clin Oncol. 2020;38(23):2610-2619.8. Kreutzfeldt J, Rozeboom B, Dey N, De P. The trastuzumab era: current and upcoming targeted HER2 breast cancer therapies. Am J Cancer Res. 2020;10(4):1045-1067.9. DS-8201：强大挽救耐药能力、开创HER2低表达有效数据 泛癌种开战！https://mp.weixin.qq.com/s/kVqRj-8rN13ElRvkRxkxiw
