EGFR突变是NSCLC患者常见的基因突变，大约占到10%~15%，在亚洲人群中，这一数值大约为40%~50%。EGFR外显子20插入突变大约占到所有EGFR突变NSCLC的9%。这类患者通常对EGFR-TKI治疗不敏感，与更常见的EGFR突变（外显子19缺失/L858R替代）患者相比，预后更差，亟需创新的针对性疗法。
EGFR exon 20抑制剂的开发竞争日益激烈。近日召开的ASCO年会上，公布了数项EGFR 20号外显子插入突变晚期NSCLC的早期临床数据，包括日前获得FDA加速批准的Amivantamab（杨森），凭借I/II期数据拟纳入CDE优先审评的mobocertinib（武田），处于II期临床阶段的DZD9008（迪哲），以及处于I/II期临床阶段的TAS6417（再鼎）。
Mobocertinib是一种专门设计以选择性抑制表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体-2(HER2)外显子20突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。曾分别于2020年4月和10月获得FDA、CDE授予的突破性疗法认定，用于治疗在含铂化疗期间或之后疾病进展的EGFR Exon20插入突变NSCLC患者。4月27日，mobocertinib针对该项适应证的上市申请获得了FDA优先审评资格。5月24日，CDE官网公示，mobocertinib上市申请拟纳入优先审评并开始公示。mobocertinib的上市申请基于一项开放标签、多中心的I/II期临床试验（NCT02716116）数据，包括剂量递增、剂量扩展和EXCLAIM扩增队列。本次ASCO披露了该试验中114例铂类预处理（PPP）队列和EXCLAIM扩增队列的更新结果。数据截止日期为2020年11月1日。PPP队列中（n=114），IRC评估的ORR为28%，研究者评估的ORR为35%，1例CR；疾病控制率（DCR）为78%；中位缓解持续时间（DOR）为17.5个月；中位PFS为7.3个月，中位OS为24个月。亚组分析显示，无论患者是否接受过EGFR-TKI治疗、免疫治疗，或不同的EGFR exon 20ins突变亚型，都观察到mobocertinib的治疗获益。EXCLAIM扩增队列中（n=96），IRC评估的ORR为25%，1例CR；DCR为76%；中位DOR未达到。Mobocertinib的安全性可控，最常见的治疗相关不良事件(TRAEs）包括腹泻(90%)、皮疹(45%)、甲沟炎(34%)、恶心(32%)、食欲下降(32%)、皮肤干燥(30%)和呕吐(30%)。3级及以上TRAEs(≥5%)为腹泻(21%)。19例(17%)患者因AEs停药，最常见的导致停药AEs是腹泻(4%)和恶心(4%)。
DZD9008是江苏迪哲药业研发的靶向EGFR/HER2 20号外显子突变抑制剂，2020年12月15日被CDE纳入突破性疗法，适应症为治疗既往至少接受过一次全身化疗的携带EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC。
2021年ASCO大会上，DZD9008治疗EGFR 20号外显子插入突变NSCLC的I期临床数据在转移性NSCLC分会场以口头报告形式首次披露。
该研究旨在评估DZD9008在EGFR或HER2突变NSCLC中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤疗效。两项研究 (NCT03974022&CTR20192097)均包括剂量递增和扩展队列。采用汇总分析来确定II期研究推荐剂量(RP2D)。
2019年7月9日至2021年2月5日期间，97例携带EGFR或HER2突变的NSCLC患者接受了DZD9008给药。结果显示，DZD9008的最佳耐受剂量 (MTD)为400mg。剂量限制性毒性（DLT）为腹泻和心律失常。最常见的TEAE为腹泻（3级，5.2%）和皮疹（3级，1%）。56例携带超过16种不同EGFR exon20ins突变的患者接受了至少1次治疗后疗效评估。既往治疗情况：中位数2（范围1-10），既往化疗比例92.9%；既往TKI 比例治疗44.6%，包括1例波齐替尼；42.9%的患者伴有脑转移。在≥100 mg剂量水平下观察到部分缓解。在2例既往接受过Amivantamab治疗的患者中观察到缓解。在不同EGFR exon20ins突变亚型中观察到抗肿瘤活性。RP2D剂量300 mg每日1次给药的客观缓解率为48.4%(15/31)，疾病控制率(DCR)为90.3%(28/31)。截至数据截止日期，中位治疗持续时间为100天（范围1-422天）。最长缓解持续时间超过6个月，22例缓解者中的18例仍有缓解。总而言之，DZD9008在既往接受过治疗的EGFR exon20ins突变NSCLC患者中表现出良好的安全性特征和有前景的抗肿瘤疗效。相关II期研究正在进行之中。CLN-081 是再鼎拥有权益的一种新型口服EGFR-TKI，对EGFR 突变（包括 ins20）具有广泛活性，并且在体外对野生型EGFR 的活性弱于EGFR ins20 ，提示CLN-081 可能具有更有利的临床治疗窗口。ASCO年会上，CLN-081披露了一项针对晚期EGFR ins20 NSCLC开展的I/IIa 期剂量递增和扩展研究的中期结果（NCT04036682）。在这项适应性试验中，I期剂量递增从加速滴定 (AT) 设计开始，并根据预先指定的安全标准或临床活性剂量转换为Rolling-Six设计。I期队列扩展发生在任何观察到缓解的剂量队列。从I期到IIa期的过渡基于Simon两阶段设计。截至 2021年4月1日，45例患者接受了 CLN-081治疗，其中42例可评估。所有患者既往至少接受过一线铂类系统化疗。既往接受过至少二线治疗、免疫治疗、EGFR-TKI治疗的患者比例分别为73%、56%和40%。安全性方面，所有不良事件（AE）的发生率为98%，其中3级及以上AE发生率为44%。治疗相关 AE (TRAE) 的发生率为98%，其中3级及以上TRAE发生率为18%。最常见的TRAE是皮疹 (76%)、腹泻 (22%)、甲沟炎 (22%)、恶心 (18%)、口腔炎 (18%) 、贫血（18%）、AST升高(16%)和皮肤干燥(16%)。3级及以上TRAE 包括贫血 (9%)、AST升高（4%）、ALP升高 (4%)、腹泻 (2%) 等。在 150 mg BID 剂量下有 1 例 DLT（3 级腹泻）。5 名患者 (11%) 需要减少剂量，4例患者因治疗相关AE而减少剂量。疗效方面，在42例可评估患者中，50%（21/42）观察到部分缓解（PR），其中13例已确认。在 100 mg BID 剂量下，54%（7/13）的患者达到PR，其中6例已确认。所有剂量水平的疾病控制率为64%（27/42）。总而言之，CLN-081 具有可接受的安全性特征，相比其他EGFR抑制剂的腹泻发生率和严重程度有所改善，无须预防消化系统或皮肤相关毒性。在全剂量范围内、在多种不同的EGFR ins20变体中，以及既往接受EGFR-TKI（EGFR ins20 抑制剂）或检查点抑制剂治疗进展的重度预处理患者中，CLN-081表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。2期队列扩展剂量定为100 mg BID。5月22日，Amivantamab获得FDA加速批准，成为EGFR外显子20插入突变的成年NSCLC首个治疗方法。该药1期CHRYSALIS研究数据在WCLC2020会议期间公布的（Abs#3031），Amivantamab治疗铂类化疗失败EGFR Exon 20ins突变NSCLC患者的ORR为40%，中位缓解持续时间11.1个月。中位PFS为8.3个月，中位总生存期（OS）为22.8个月。临床获益率(≥PR或SD≥11周)为74%。考虑到CHRYSALIS 是一项非随机、单臂研究，外部对照 (EC) 可以辅助解释 amivantamab 疗效和了解实际治疗中未满足的需求。今年ASCO上公布的一项研究，在铂类化疗后进展的Exon20ins晚期NSCLC 患者中，对amivantamab与真实世界疗法进行了方案驱动的治疗比较。CHRYSALIS研究amivantamab疗效分析集纳入了81例患者，外部对照（EC）分析集纳入了174例患者，真实世界数据来自 3 家美国公司（Flatiron、COTA 和 ConcertAI）。关键纳入标准包括：外显子 20ins aNSCLC、既往铂类化疗、铂类治疗后≥1 线和 ECOG PS 0 或 1。倾向评分加权用于校正年龄、脑转移、ECOG PS 和先前治疗线数 (LOT)的差异。amivantamab和EC治疗组的基线人口统计学基本相似；与EC相比，amivantamab治疗组的亚洲患者百分比更高（55.6% 对 13%），既往接受治疗的线数更多，基线脑转移比例较低。外部对照（EC）最常接受的治疗包括非铂基化疗（25.1%）、免疫治疗（24.2%）、含铂治疗（16.3%）和EGFR-TKI（16.3%）。分析显示，接受amivantamab 和 EC治疗患者的中位PFS分别为8.3个月和2.9个月[HR = 0.47 (95% CI, 0.34, 0.65)]，中位接受下一次治疗时间（TTNT）分别为14.8个月和4.8个月[HR = 0.40 (95% CI, 0.28, 0.57)]；中位OS分别为22.8个月和12.8个月[HR = 0.49 (95% CI, 0.31, 0.77)]。该研究提示，针对铂类化疗失败的EGFR Exon 20ins突变NSCLC患者，Amivantamab 显示出比实际治疗高 10 个月的 OS。外部对照的性能不佳，通常使用免疫检查点抑制剂、单药化疗和 EGFR TKI 治疗，凸显了这些药物的无效性以及在晚期NSCLC 中探索更多突变特异性疗法的迫切需要。1# Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ metastatic NSCLC (mNSCLC): Additional results from platinum-pretreated patients (pts) and EXCLAIM cohort of phase 1/2 study.（ASCO 2021 # 9014）2# Preliminary safety and efficacy results from phase 1 studies of DZD9008 in NSCLC patients with EGFR Exon20 insertion mutations.（ASCO 2021 # 9008）3# Safety and activity of CLN-081 (TAS6417) in NSCLC with EGFR Exon 20 insertion mutations (Ins20).（ASCO 2021 # 9077）4# Amivantamab compared with real-world therapies in patients with NSCLC with EGFR Exon 20 insertion mutations who have progressed after platinum doublet chemotherapy.（ASCO 2021 # 9502）
