【人物与科研】兰州大学梁永民教授课题组：可见光诱导的脱羧自由基加成双官能团化串联反应制备1,4-氨基醇
导语
梁永民教授课题组简介
课题组长期从事金属有机化学和现代有机合成方法学，已取得了一系列重要成果，目前已经在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Commun., Org. Lett.等期刊上发表论文120余篇。
梁永民教授简介
梁永民教授（Professor Yong-Min Liang），博士生导师。1989年7月毕业于陕西师范大学化学系，1992年6月毕业于兰州大学化学系获硕士学位，同年留有机化学教研室任教，1998年12月获得理学博士学位。2001年至2002年在台湾清华大学化工系进行合作研究。2002年6月至2006年2月受聘中科院兰州物理化学研究所“百人计划”特聘研究员。现任兰州大学化学化工学院院长、国家“有机化学创新群体”学术骨干成员。1995、1998年获甘肃省科技进步三等奖，2002、2008年两次获甘肃省自然科学二等奖。
前沿科研成果
可见光诱导的脱羧自由基加成双官能团化串联反应制备1,4-氨基醇
氨基亚甲基作为一种重要的合成子，是药物中常见的连接基团。到目前为止，已有大量工作报道了在分子骨架中引入含氮基团，如还原胺化（Chem. Rev. 2019, 119, 11857-11911）、Mannich反应（Acc. Chem. Res. 2004, 37, 102-112）。MacMillan提出的光催化氨基酸脱羧化策略开创了这一领域的新纪元。在该方案中，使用氨基酸作为自由基前体与卤代苯反应，实现了含不同官能团的芳基卤代苯制备含氮化合物的目的（Science 2014, 345, 437），从此通过光催化氨基酸脱羧构建生物活性分子骨架成为了主流方法之一。这些已建立的合成体系大多基于双分子体系，能以良好的选择性和收率获得目标化合物。然而，利用非金属催化体系引入氨基亚甲基构建结构更为复杂、功能更加多样化的分子结构的报道很少。作为一种强大的合成工具，双官能团化可以将廉价易得的底物组装成具有附加价值的复杂功能有机分子。作者通过自由基交叉偶联成功地实现了1,4-氨基醇的合成。
图1. 含氮基团的引入
（来源：Org. Lett.）
作者以苯甲醛、N-(叔丁氧羰基)-N-苯基甘氨酸以及1,1-二苯乙烯作为原料对反应条件进行了优化，反应在最优条件下以90%的收率得到目标产物1,4-氨基醇。为了考察该合成方法的底物适用范围，作者分别测试了醛、羧酸以及苯乙烯的适用范围（图2）。取代的芳基醛以及烷基醛均能很好地适用于该体系。不同种类的N-Boc保护、连接烷基侧链的α-氨基酸（如脯氨酸、甘氨酸、缬氨酸、丙氨酸）能以中等产率得到预期化合物。为了进一步证实该反应在活性天然产物多样性转化中的潜力，作者采用了几种复杂的羧酸作为自由基前体，脱氢松香酸、奎诺二甲基丙烯酸酯和新型的体液调节药物吉非罗齐等生物活性药物能以令人满意的产率得到目标产物。此外，作者还对取代的苯乙烯进行了研究。实验结果表明，生成的稳定的苄基自由基在该转化中是至关重要的，当烯丙基苯醚代替苯乙烯时，不能得到相应的化合物。
图2. 底物适用范围研究
（来源：Org. Lett.）
为了证明这一策略在有机合成中的潜在应用价值，作者使用4-(三氟甲氧基)苯甲醛作为自由基偶联剂。在最佳反应条件下，对该反应体系进行克级放大实验，最终以82%的收率得到相应的目标化合物4h。
图3. 反应机理研究
（来源：Org. Lett.）
随后，作者对该转化提出了可能的循环机理。在蓝光照射下，光催化剂由基态（PC）跃迁至激发态（PC*）。醛（1）与激发态光催化剂（PC*）之间通过单电子转移分别形成光催化剂自由基阳离子中间体（PC·+）和烯酮基自由基17。羧酸盐将光催化剂从氧化态还原至基态（PC），形成羧基自由基14，随后脱除二氧化碳产生碳中心自由基15。自由基物种（15）加成到芳基烯烃上产生苄基自由基16，之后和烯酮基自由基（17）通过自由基交叉偶联重组，质子化后形成1,4-氨基醇。
图4. 可能的机理
（来源：Org. Lett.）
综上所述，兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室梁永民课题组报道了醛、α-氨基酸以及芳基苯乙烯三组分一锅法制备1,4-氨基醇的方法，该合成方法反应条件温和，具有良好的官能团兼容性，几类重要的氨基酸和生物活性药物分子也具有良好的反应性。该研究得到国家自然科学基金（NSF 21772075和21532001）的大力支持，相关成果发表在Organic Letters上。兰州大学的暴巧飞硕士是该论文的第一作者，梁永民教授为本文的通讯作者。