有人说“拥有一口好牙就相当于拥有一辆宝马”，可见把一口坏牙矫正修复好的经济花费有多高。虽然大部分人都知道牙齿的经济价值，但很少人知道牙齿和口腔的健康价值。每一个人都应该知道，希波克拉底早在2400多年前就说过“万病始于肠道”，而肠道始于口腔。
自身免疫疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害的疾病。目前已经发现100种以上自免疫疾病，患病人数近年来猛增，总数甚至超过癌症和心脏病患病人数之和。人们曾经认为自免疫疾病是遗传疾病，只有携带了特定基因的人才会患病，但自身免疫疾病种类和患病人数不断增加的现象不符合群体遗传学的哈迪-温伯格平衡，提示环境因素在自免疫疾病中发挥着更重要的作用。共生微生物在人体免疫系统的发育成熟和正常功能中发挥着关键作用，免疫系统对自身成分的攻击与共生微生物异常密切相关。食与心在肠漏，你必须知道的热知识（二）介绍了肠道菌群在各种自免疫疾病中的作用，本期介绍口腔菌群对自免疫疾病的影响。1.干燥综合征（Sjogren’s Syndrome，SS）干燥综合征是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，多见于40岁以上女性，男女比例1:9以上。临床除有唾液腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，还有其他外分泌腺及腺体外其他器官的受累而出现多系统损害的症状。人体每天会产生1-2升唾液和鼻水，不仅能保持口腔、鼻腔和咽喉湿润，促进消化帮助人品尝到食物的味道，加大润滑避免食物划伤食管，还能保护口周组织，稀释人吃的食物和饮品，缓冲酸碱度保持口腔pH值，给牙釉质补充矿物质（比如钙和磷），修复组织，促进进食和正常言语表达，抑制有害菌生长。在无刺激下，下颌下唾液腺分泌65%唾液，腮唾液腺分泌20%唾液（其中含有大量矿物质比如钙和碳酸氢盐），舌下唾液腺分泌5-7%唾液（非常有粘性的唾液），其余唾液腺分泌8-10%的唾液。但在机械压力、味觉、嗅觉和药物等刺激时，腮唾液腺分泌的唾液分泌量可上升至50-60%。特别需要强调的是：唾液是口腔黏膜屏障的主要组分之一（化学屏障主体），也是调整口腔菌群的最主要因素之一。人类唾液成分99%水，其余1%是多种矿物质和蛋白质。唾液不仅能帮助人吞咽食物，能不断冲洗掉口腔中的牙菌斑（微生物膜），还可抑制有害菌生长，调节口腔微生物种类和数量。唾液减少就会出现口腔干燥（drymouth, xerostomia），这本身就足以削弱口腔黏膜屏障功能（化学屏障缺乏）。在这种情况下，食物残渣更易停留在口腔，牙齿更易受损害，有害菌（比如白色念珠菌）更易大量增殖，口腔粘膜更易破损感染，个体发生各种口腔疾病风险会大大增加。饮水过少、疾病和药物等很多因素都会引起口腔干燥。压力、抽烟、抗组胺药、抗焦虑药、抗抑郁药、利尿剂、一些降压药和止痛药，这种情况下更需要多喝水。咀嚼无糖口香糖、含吮无添加益生菌含片等也可促进唾液分泌，改善口腔干燥症状。
但当唾液腺受到明显破坏时，口腔干燥就更难恢复。在干燥综合征时，患者体内出现针对唾液腺的自免疫抗体，导致唾液腺被自身免疫系统破坏，唾液分泌能力急剧下降，甚至无法通过饮水恢复。干燥综合征目前发生率在0.09-3%，是一种比较常见的自免疫疾病，常被认为是一种自身免疫性上皮细胞炎。越来越多的研究显示：共生微生物异常（特别是肠道菌群紊乱和口腔菌群紊乱）在干燥综合征中发挥了重要作用。干燥综合征患者往往伴随有肠漏和肠道菌群紊乱，患者的肠道菌群不同于健康人群，而是类似于另一种典型自身免疫疾病系统性红斑狼疮患者的菌群。
在缺乏唾液的情况下，干燥综合征患者的口腔菌群和口腔免疫无疑会发生重要变化。比如龈上牙菌斑中白色念珠菌增加，口腔粘膜和舌头上白色念珠菌和金黄色葡萄球菌含量增加等，这些都会大大增加患者发生口腔感染和口腔疾病的机会。研究提示：在确诊干燥综合征之前，患者的口腔菌群和口腔免疫已经发生改变；口腔菌群紊乱和异常的炎症反应诱发了针对外分泌腺的自免疫反应，从而引起干燥综合征。干燥综合征患者的唾液腺上皮细胞常表现出抗原提呈细胞特性，表面能识别抗原的受体表达上调，比如主要组织相融复合物MHC-I和MHC-II，共刺激分子CD80和CD86，以及黏附分子ICAM-1和VCAM。这样的上皮细胞会分泌趋化因子，介导淋巴细胞浸润，形成易位生发中心样结构。在病变早期阶段，主要是T细胞浸润在唾液腺导管周围；在病变晚期，以B细胞为主的免疫细胞浸润扩散到腺泡。此时口腔静态唾液流量降低、血清中往往可检测到抗SSA抗体和抗SSB抗体、丙种球蛋白过多等。
- 干燥综合征患者在发病之前，口腔菌群就发生了明显改变，其中能够刺激和感染唾液腺上皮细胞的微生物比如产黑普氏菌（Prevotella melaninogenica）含量显著增加；
- 产黑普氏菌可刺激唾液腺上皮细胞增加MHC-I和CD80的表达，促进液腺上皮细胞分泌IFN-λ，并感染入侵到唾液腺上皮细胞中，诱发淋巴细胞浸润。
- 舌下唾液腺切片显示：在无炎症的舌下唾液腺中只有很少量细菌；而在有炎症的舌下唾液腺中，唾液腺导管细胞已被大量细菌感染，且感染已扩散到炎症浸润的周围腺泡和未发炎导管细胞；在淋巴细胞浸润区域，可发现易位生发中心样结构，其中含有大量细菌和被隔离的免疫细胞，细菌在其中出现与B细胞大量增殖并产生自身抗体直接相关。
也就是说，在口腔菌群异常，口腔粘膜屏障破损时，一些有害菌比如产黑普氏菌可侵入唾液腺导管，扰乱唾液腺上皮细胞的受体表达，感染唾液腺上皮细胞，引起免疫细胞浸润、促炎症细胞因子释放，导致唾液腺免疫微环境改变；如果没有及时纠正，异常菌群会导致唾液腺炎症进一步恶化，而在浸润的免疫细胞从T细胞为主转移到B细胞为主时，就可能产生自免疫抗体，攻击唾液腺细胞，从而引起干燥综合征。在干燥综合征发生之前一段时间，口腔已经出现菌群异常和感染炎症。小鼠研究显示，在唾液流量明显减少的4-8周前，小鼠唾液腺已经出现大量淋巴细胞浸润，人类的提前日期尚不清楚。但如果在发病之前积极改善口腔菌群、修复口腔黏膜屏障、减轻口腔炎症，则可能预防干燥综合征的发生；在疾病发生后，提升口腔黏膜免疫能力，减轻炎症水平，也可能改善甚至治疗干燥综合征，减小各种并发症风险。2. 系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus, SLE）系统性红斑狼疮是一种典型的自免疫疾病，又称自身免疫性炎症性结缔组织病，多发于青年女性（15-44岁，男女比例为1:7-9），可累及牙周组织、皮肤、头发、心脏、血管、关节、肝脏、肾脏、大脑、阴道等多个器官和组织。5-40%的SLE病人会出现口腔症状，比如口腔苔藓样病灶、狼疮唇炎和非特异性口腔溃疡，往往还伴随明显的疼痛。近年来的研究发现：环境因素在系统性红斑狼疮中的影响大于遗传因素，共生微生物异常在系统性红斑狼疮的发生中发挥了重要作用。系统性红斑狼疮患者体内炎症水平明显升高，这种慢性系统炎症与异常的肠道黏膜免疫有关。系统性红斑狼疮患者往往伴随着肠道菌群异常和肠漏，患者的肠道菌群明显不同于健康人群。肠道渗透性增加后，细菌和细菌产物可大量入侵体内，打破T细胞平衡（Treg:T17），引起T细胞大量分化为Th17细胞，B细胞分化为产生自身抗体的浆细胞；Th17细胞和自身抗体可随循环到达身体其他部位，引起狼疮肾炎等SLE的全身症状。
肠道感染可引起系统炎症，口腔感染同样也能诱发系统炎症。人体牙龈沟（游离龈与牙体之间的空隙）和龈沟液中含有大量微生物，包括有益菌、中性菌和有害菌，其中的有害菌在特定情况下可引起牙龈局部炎症甚至系统炎症。（下图标尺中的刻度为毫米mm）
系统性红斑狼疮患者往往伴随有口腔免疫异常，患者的龈下菌群明显不同于健康人群。研究发现：
- 相比于健康对照人群，系统性红斑狼疮患者体内各种炎症指标含量明显增加；相比于新发患者（活跃期），处于不活跃期、患病多年的系统性红斑狼疮患者异常炎症指标更多。
- 系统性红斑狼疮患者牙周菌群多样性降低，而特定口腔致病菌含量增加占据主导地位（比如福塞坦菌和齿垢密螺旋体）。
- 与新患者相比，老患者口腔致病菌种类和数量明显更多。无牙周病的老患者（不活跃期）牙周菌群与健康对照类似，而有牙周病的老患者菌群则明显不同；急性期患者（新患者）不管是否有牙周病，菌群都明显不同于健康对照。
- 口腔致病菌含量与血液中一些促炎症指标显著相关，提示患者的系统炎症有一部分与口腔致病菌感染有关。
既然SLE的部分系统炎症由口腔感染引起，那么改善口腔健康，积极治疗牙周病牙龈炎可能对于系统性红斑狼疮症状具有一定改善作用；如果能同时调整口腔菌群和肠道菌群，效果可能会更好。目前已经有研究者尝试通过重塑肠道菌群来治疗系统性红斑狼疮，比如金锋实验室的多个个案研究发现补充特定益生菌配合饮食干预对SLE有良好的治疗效果。人体口腔是一个非常复杂的微生态系统，不同部位负载有不同的微生物，而不同部位微生物异常都会影响口腔粘膜屏障功能，引发局部感染乃至系统炎症。口腔屏障破损、有害微生物持续入侵、炎症长期存在、进而免疫细胞对于自身成分的盲目攻击，是导致自免疫疾病发生和恶化的重要原因之一。
在干燥综合征中，唾液腺周围菌群异常和免疫异常是干燥综合征的重要诱因之一，在患病后病症的恶化也与唾液腺周围屏障的持续损害密切相关。在系统性红斑狼疮中，除了肠漏，口腔屏障破损，特别是牙龈沟和龈沟液有害菌大量增加（龈下结石会加重这一状况）也在疾病中发挥着重要作用。这两种自免疫疾病目前医学上尚无有效医疗方法，常规疗法是补充免疫抑制剂和激素，从而减轻免疫系统对自身的攻击。但这种方法只能减轻症状，无法治愈疾病。而只有重塑正常的黏膜免疫屏障（特别是肠道黏膜和口腔粘膜），才有可能纠正免疫异常。对于干燥综合征和系统性红斑狼疮患者，健康饮食、多食用含有活性益生菌的无添加发酵食品、补充益生菌改善肠道菌群，积极预防治疗牙龈牙周疾病，保持良好的口腔卫生习惯，补充口腔益生菌等都有助于改善疾病症状，甚至可以收到意想不到的效果。而对于有家族史的高风险人群，更应该采取以上方法，保持良好的肠道黏膜免疫和口腔粘膜免疫，才能更好地预防疾病。目前已经有研究者尝试通过重塑正常的肠道屏障和口腔屏障来改善甚至治疗干燥综合征和系统性红斑狼疮，食与心会持续关注和介绍该领域进展。下期食与心将介绍口腔问题在类风湿性关节炎和克罗恩病中的作用，敬请关注。
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