拯救脸盲的免疫系统（三）：要朋友不要敌人
摘要：人是由自身和自体表面携带的微生物组成的超级生命体。人体和共生微生物的共生关系在漫长进化过程中逐渐确立，并在双方互惠互利下签订有条件共生的契约。人需要为微生物提供充足空间和适当食物，微生物需要帮人体抵抗病原，并产生活性分子维护人体健康。但在现代社会，人类通过减少提供给微生物的食物、提供虚假食物、直接用抗生素攻击微生物等方式毁约，把原本是人类朋友的微生物变成了敌人（如肠漏和幽门螺杆菌感染），从而大大增加了免疫系统的负担，削弱了人体免疫力增加各种疾病可能性。
人是一种超级生命体，由人类自身及其身体内外表面携带的微生物共同组成。其中人类自身染色体上负载的基因为第一基因组，微生物编码的基因为第二基因组。人的健康和疾病大多不是由人体基因单独决定，而是由人体基因组和共生微生物基因组共同决定[1]。
人体与其共生微生物看似毫不相干，实则关联密切且分工合作有条不紊。人体为微生物提空栖息空间和必要食物，并通过饮食方式、生活方式、生活环境和药物等影响微生物的种类和数量；共生微生物与病原微生物拮抗竞争不仅抑制其扩增致病，还通过人类提供的食物产生各种信号分子，影响人类各个系统的发育和功能。
一． 人与微生物在进化中确立共生关系
人类自身与微生物的紧密联系并非突然出现，而是在漫长的进化过程中逐渐确立。这是一种利人利己的互惠契约关系，对双方都大有裨益，既能促进微生物的生存繁殖，又能增强人体的健康和生存。
人类为共生微生物提供适当的食物和充足的生存空间，确保微生物能在此充分生存繁衍；
共生微生物定居和守护在指定部位，抑制病原微生物入侵增殖，帮助人类对抗感染；
共生微生物帮助人体产生人体无法自身合成的营养素如维生素和可吸收的有机矿物质；
微生物消化人体无法自身消化的物质如膳食纤维，产生短链脂肪酸等信号分子，调节人体各个器官的发育成熟及功能稳定，提高超级生命体的生存竞争能力。
为了维护人类的正常思维和行为，共生微生物促进产生大量神经递质，构建肠与脑及器官的信息交流，帮助人们对内外应激做出最迅速的回应。
在自然选择的作用下，健康强壮的超级生命体（人自身与微生物合作好，依赖程度高）能更好的应对环境危机，获得更多的生存繁衍机会，而冲突内耗超级生命体（人自身与微生物合作差，依赖程度低）则逐渐被淘汰。而我们现代人基本都是前一批超级生命体的后代，我们自身的健康完全不能离开共生微生物。
有意思的是，这种合作共生的契约主要是在细胞水平秘密达成，无法直接被我们的大脑感知。几十万年来人类基本上良好地履行了职责，人体与微生物和谐共生；但近百年来，这项无意识签署的协议在愚昧中被逐渐被毁约甚至解除。
二．现代人投机取巧破坏身体与微生物的共生
只有双方都履行好自身职责，人体与微生物才能和谐共生：
人类需要给微生物提供适当的食物，保证共生微生物能生存繁殖并生产出促进人体健康的活性产物，如短链脂肪酸；
人类需要给微生物提供充足的生存空间，主要是各处黏膜表面，包括肠道/消化道、皮肤、呼吸道/气道和泌尿生殖道黏膜表面
但工业化以来，随着生产加工技术的发展，人类开始通过各种各样的方式投机取巧弄虚作假甚至撕毁部分协议，不断破坏着共生关系[1-4]。
①改变食物组成扰乱肠道微生物菌群
在人类的食物中占主导地位的淀粉、脂肪和蛋白质主要供人体自身消化利用，而处于次级地位的膳食纤维则主要供给微生物生长繁殖。工业化以来，人类摄入的精加工食品不断增加，而摄入的膳食纤维含量却大大降低，这些饮食变化导致肠道微生物明显改变，无膳食纤维可食的微生物转而“吃”起了人体的黏液层，导致肠道黏膜屏障的免疫功能明显减退。
②虚假食物欺骗微生物破坏共生
糖是生命的主要燃料，地球上几乎所有生命体都喜爱糖。但对于人类来说，过多糖会扰乱代谢引起肥胖。于是为满足口腹之欲又不长胖，人类利用各种甜味剂生产了大量甜味低热量或无热量食物，但这些食物只能欺骗人的大脑，无法欺骗人的肠脑和肠道细胞，更不用说微生物。这些异常或虚假的糖短期成功地超量地将食物运进体内，明显地改变肠道微生物扰乱代谢，破坏人体与肠道微生物的共生关系。详细内容可回顾阅读本博好食物VS好感觉食物（三）。
③杀菌物质攻击微生物打破共生
加工食品不仅含有调味剂等调味添加剂，还往往还含有大量杀菌抑菌成分，如防腐剂。所谓的防腐剂看似防止食物在储存过程因微生物生长而腐败变质，当然还能在食物入口后抑制自己肠道微生物生长。
除了肠道微生物，现代社会中，人体皮肤和气道等其他黏膜部位的微生物与人体的共生关系也不断被破坏。
由于生活环境限制，现代城市人群已经无法像先祖那样从土壤、空气和饮水中获得大量的无害微生物（包括有益和中性微生物），导致肠道、皮肤和气道等黏膜部位微生物的多样性降低；
现代城市人群频繁使用大量具有消毒抑菌作用的日化产品，如消毒洗手液/消毒香皂/消毒纸巾、杀菌沐浴液、杀菌漱口液，抑菌化妆品和空气清新剂等来扰乱皮肤和口鼻部位的微生物。
三．共生关系破损严重损害人体健康
黏膜部位共生微生物的改变和合作关系的受损不仅仅只影响黏膜免疫，还会明显人体健康导致疾病。对此卫生假说和肠脑心理学做过详细阐述。
①卫生假说
1989年英国流行病学家Strachan 提出卫生假说理论，经过30年的不断深入研究和发展，这种假说也被解释为老朋友理论和早期免疫应激理论。该理论认为：
人类与其内外表面微生物的共生关系是在千百万年的进化过程中形成的，具有进化依赖性，与人类的狩猎-采集生活相适应。
这些微生物是（或者曾经是）我们的‘老朋友’，主要包括无污染的水、土壤和食物中的无害微生物和寄生虫。而在现代社会，医疗卫生、生活条件、生活习惯和饮食方式的改变使得我们接触到‘老朋友’的机会大大减少，引起个体免疫发育异常。
而只有充分接触‘老朋友’，人体免疫才能发育成熟。人体才会不出现过敏性疾病或自身免疫性疾病，不出现慢性炎症和各种慢性疾病。而共生关系被打破后，困扰人类的各种疾病将大量出现。
②肠脑心理学
2018年中国科学院金锋研究员及其团队提出肠脑心理学理论，该团队是国内外最早研究共生微生物与身心健康关系的队伍之一，对共生微生物拥有17年丰富理论和实验研究。肠脑心理学认为：
人类是一种超级生命体，由人体自身和人的共生微生物组成。共生微生物和人体一样是超级生命体的必需组成部分。
人体肠道和肠道内的微生物共同组成肠脑。肠脑不仅仅是人体的重要消化器官，更是重要的免疫器官、内分泌器官和神经器官。
肠道微生物改变和共生关系异常不仅仅影响消化功能，还会影响内分泌、免疫和神经功能，并通过菌-肠-脑轴影响全身各个器官的功能，从而导致包括神经疾病和心理疾病在内的人体各种疾病。
四．朋友和敌人的变化
人体和微生物共生关系的破坏并不仅仅意味着人体自身免疫能力的减退，同时意味着原来的朋友可能变成敌人[1]。不仅人类会撕毁协议，人类背叛它们，它们也会撕毁协议，不再保护人类。
①免疫的屏障VS感染的来源
在人体充分履行协议的情况下，微生物构成了人体抵抗外来病原的生物屏障，是人体黏膜免疫不可或缺的组成部分，是人体免疫系统的亲密朋友。
在人类投机取巧甚至撕毁协议时，黏膜表面的微生物会发生变化，而变化后的微生物往往无法履行共生职责，甚至大肆破坏黏液化学屏障，扰乱黏膜机械屏障和免疫屏障。
共生关系的打破导致黏膜屏障受损渗透性增加（如肠漏），黏膜表面微生物释放的有害物质，如内毒素LPS大量进入体内可造成内毒素血症，甚至微生物也可能踏出正常活动区域（人体黏膜表面，属体外），进入原本不被允许进入的区域——体内（细菌异位），成为感染的来源和人体免疫的敌人。
②幽门螺杆菌是敌是友
人体肠道内平均有2000多种细菌，一般人很难记住各种菌的名字。不过有一个让人过目不忘，耿耿于怀的，就是幽门螺杆菌。其出名有两个原因，一是因为它的功能被发现而让三个医生获得诺贝尔医学奖；二是因为它们生活在全世界60%以上的人口的消化道里。
诺奖获得者发现和提出它们可能导致胃癌。为了降低胃癌风险，大部分人一经查出就会实施根除治疗（20年来治疗从一个抗生素，两个抗生素，一直发展到目前的四联抗生素，甚至五联抗生素疗法）。
网络上铺天盖地的信息告诉你幽门螺杆菌多么危险，清除幽门螺杆菌是多么必要，但很少有信息帮你比较幽门螺杆菌清除的收益与风险。食与心在此进行简单介绍：
全球有一半以上人口感染幽门螺杆菌，其中85%没有明显症状。感染者有10-15%的可能性出现胃溃疡，1-2%感染者可能罹患胃癌。
随着幽门螺杆菌抗药性的不断增加，目前四联抗生素疗法（持续两周服用多种抗生素）的有效性不断降低，相当一部分感染者即便多次治疗（两周*N）仍然无法清除。但临床上基本没有先检测感染的幽门螺杆菌抗药性，再据此搭配抗生素。
成功清除幽门菌能降低胃炎和胃癌风险，但会增加肥胖、肠漏、过敏、焦虑症、抑郁症、认知减退等风险，甚至胃癌的机会减少，其他部位的癌症机会增大。幽门螺杆菌清除后依然存在再次感染可能性。
事实表明，幽门螺杆菌的清除既对人（一部分人）有明显好处，也有对大多数人不容忽略的坏处。幽门螺杆菌并非纯粹的人类敌人，它有时候时候做好事，有时候做坏事[5, 6]。食与心想与大家讨论的是：幽门螺杆菌在什么情况下做好事，什么情况下做坏事？什么因素让原本无害甚至有益的幽门螺杆菌在现在社会变得狂暴致病？
尽管人体胃部是强酸环境(pH < 2)，里面仍生活有大量微生物，幽门螺杆菌只是胃部菌群一员，而非唯一一种。
正常情况下，由于胃部菌群彼此生存竞争，没有哪种菌可以独霸一方，胃部需要保持强酸性环境和免疫稳态；
但在不良饮食、药物（如质子泵抑制剂和免疫抑制剂）和肠漏等情况下，胃部酸性减弱（PH值升高），幽门螺杆菌大肆增殖并释放毒素破坏胃粘膜，引起胃部慢性炎症，才有可能出现胃病甚至胃癌。
目前国内外均有研究者发现通过特定微生物干预同样可抑制幽门菌，且没有抗生素的副作用。金锋实验室的初步研究显示，除了特定微生物，特定饮食调整也能明显抑制幽门菌生长。
食与心认为：幽门螺杆菌与人类共进化数十万年，并非天生宿敌。而且千年来胃癌发生率飙升与人群的携带率无关，反倒与人类食品工业化程度并行飙升。现代社会的生活方式（如药物和不良饮食）破坏消化器环境，教坏了幽门螺杆菌。减轻幽门螺杆菌致病性的最好策略并不是杀光胃部所有细菌，而是重建胃部菌群平衡，以互相制约的方式恢复胃部黏膜屏障功能。
五．共生就是要交朋友不要树敌
谁都知道，朋友越多越好，敌人越少越好。日常生活中，我们都希望交友而不是树敌。但对于自身免疫系统，我们却在做着相反的努力，不断把微生物推向自己的对立面。
人类通过擅自改变微生物食谱（减少膳食纤维摄入量、摄入无热量的虚假营养），主动攻击微生物（使用大量防腐剂、抗生素和其他杀菌消毒产品），改变黏膜微环境（大量使用各种日化产品）等各种方式打破了人体与微生物的共生关系。
共生关系破裂使得原本属于人类免疫系统必须组成成分的共生微生物走向人体免疫的对立面——从人体的免疫屏障变为感染来源，使得人体原本的朋友变成敌人，导致本来负担沉重的人体免疫系统工作量急剧增加。同时解雇共生微生物还会扰乱人体消化系统、内分泌系统和神经系统等系统工作，从而进一步加剧免疫负担。
食与心提示，要想保持良好的免疫力，人类必须善待自己的免疫系统，善待免疫系统的基本组分共生微生物，人体必需与自身的共生微生物和谐共存。只有让免疫系统系统接受充分的微生物教育，为免疫系统争取更多的朋友而不是制造敌人，减轻免疫系统的运行负担，人类才能拥有强壮成熟的免疫防线，拥有健康的身体和聪明的大脑。
参考文献：
1 Liang S, Wu X, Jin F.Gut-Brain Psychology: Rethinking Psychology from the Microbiota-Gut-Brain Axis.Frontiers in integrative neuroscience, 2018, 12: 33.
2 MakkiK, Deehan E C, Walter J, et al. The Impact of Dietary Fiber on Gut Microbiotain Host Health and Disease. Cell Host Microbe, 2018, 23: 705-15.
3 DesaiM S, Seekatz A M, Koropatkin N M, et al. A Dietary Fiber-Deprived GutMicrobiota Degrades the Colonic Mucus Barrier and Enhances PathogenSusceptibility. Cell, 2016, 167: 1339-53 e21.
4 KohA, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, et al. From Dietary Fiber to HostPhysiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell, 2016,165: 1332-45.
5 EspinozaJ L, Matsumoto A, Tanaka H, et al. Gastric Microbiota: An Emerging Player inHelicobacter Pylori-Induced Gastric Malignancies. Cancer Lett, 2018, 414:147-52.
6 罗佳. 幽门螺杆菌与人类的共生进化关系. 科学通报, 2018, 63:702-11.