老药新用，驱虫药甲苯咪唑在肠癌中的应用

说起甲苯咪唑（Mebendazole），相信大多数人并不太熟悉。但如果说起狗药芬苯达唑，相信有很多对之有所了解。这个芬苯达唑因为Joe这个老爷子而名声大噪，国内有众多的患者在临床服用。因为芬苯达唑是兽药，而甲苯咪唑是人用药物，加上有数个有关甲苯咪唑的临床研究在开展，因此，今天就来聊聊甲苯咪唑的抗肿瘤作用机制及其在肠癌中的应用。

甲苯咪唑作为人用驱虫药在临床上的应用至今已有50余年的历史，但将其作为抗肿瘤药物的使用则是近几年的事情。首次报道甲苯咪唑具有抗肿瘤作用是在2002年，Mukhopadhyay T报道了甲苯咪唑在体内外对人肿瘤细胞系的潜在的抗肿瘤效应。这涉及到药物的重定位（Drug repurposing）。药物重定位是一种用于发现老药或在研药物超出原始批准的适应证，扩大其适用范围和用途的策略。与针对某个适应症开发全新的药物相比，该策略具有多种优势。安全、高效、低成本让药物重定位已经取得了显著成果。

体外试验证实，甲苯咪唑能促使微管解聚，纺锤体形成异常，细胞周期停滞在G2-M期，并发生凋亡。

在结肠癌实验中，80%的细胞系对甲苯咪唑敏感。对5种结肠癌细胞株(HCT116、RKO、HT29、HT-8和SW626)的体外处理结果表明，它们的IC_(50)均小于5μM，而在非恶性细胞系中几乎没有活性。

甲苯咪唑还被证明能有效地与BRAF结合，特别是与突变的BRAF(V600E)结合，这在黑色素瘤和结肠癌中具有临床意义。

VEGF信号通路是血管生成的关键途径，它在肿瘤中上调，通过与VEGF受体2(VEGFR2)结合控制内皮细胞增殖、新生血管存活和血管通透性。甲苯咪唑先前已被证明可以减少非小细胞肺癌移植瘤和原位植入的髓母细胞瘤中CD31阳性微血管的形成。甲苯咪唑通过阻断Y1175结合位点的自动磷酸化来抑制VEGFR2的酪氨酸激酶功能。

有关甲苯咪唑的抗肿瘤研究主要集中在动物试验，临床案例仅有少量的报道。一名难治性转移性结肠癌患者接受了标准驱虫剂剂量为100毫克的甲苯咪唑治疗，每天两次。治疗6周后，患者从药物和计算机断层扫描评估中完全没有主观不良反应，显示肺和淋巴结的转移几乎完全缓解，肝脏的部分缓解良好(此病例发表在《肿瘤学报》上)。

西咪替丁可以抑制新陈代谢，并已被证明可以增加甲苯咪唑的血浆浓度(在长期服用西咪替丁400毫克，每日三次，连续30天，每次1.5g的西咪替丁后，最大血药浓度从55.7±30.2 ng/ml[0.19±0.10μM]上升到82.3±41.8 ng/ml[0.28±0.14μM])。鉴于西咪替丁可能也有一定的抗癌活性，可以认为西米替丁联合甲苯咪唑可能具有协同作用。

目前仅有数项注册临床研究在开展。其中有一项甲苯咪唑联合FOLFOX+贝伐单抗与FOLFOX+贝伐单抗用于肠癌的临床研究。期待能给人带来惊喜。

虽然甲苯咪唑的抗肿瘤作用缺乏有效的循证医学的依据，但这并不妨碍甲苯咪唑的临床应用。因为甲苯咪唑作为一个50年的老药，临床安全有保证，不良反应小，而且价格便宜，药物可及性高。