10亿细菌一口闷：马歇尔和幽门螺旋杆菌

引

1984 年 6 月 12 日上午 11 点[1]，澳大利亚弗里曼特尔医院的一间实验室中，32 岁的巴里·马歇尔从同事尼尔·诺克斯手中接过一根玻璃试管。他把试管举到眼睛的高度，在澳洲冬日的阳光中端详着试管底部的一点蛋白胨水。“体积？”马歇尔问。诺克斯回答：“10 毫升”。“pH 值？”马歇尔又问。诺克斯回答：“8.0”。马歇尔说：“好，做好记录，等实验成功了我们发论文。再次确认下，菌落数？”诺克斯回答：“反复测过了，10 的 9 次方[2]。“马歇尔说：“10 的 9 次方，也就是……10 亿。10亿 菌落，一定足够了。”

诺克斯担忧地看着马歇尔：“非得这样做吗？”马歇尔挤出一个微笑：“不用担心。如果实验成功，这些细菌也只是让我患上消化性溃疡，又不会要了我的命。再说了，其他医生治不好，我们治得好。我们知道病根是什么，这次实验不正是为了证明这个吗？”诺克斯仍旧很担忧：“夫人知道吗？”马歇尔微笑着回答：“我没告诉阿德里安，不想让她担心。她若是知道了一定会拦着我。我应该只有很轻微的症状，甚至完全没有症状，不用告诉她。”但诺克斯却笑不出来，他心里知道，事情并没有马歇尔说得那么轻松简单。这些细菌到底会产生什么样的后果，是谁也无法确定的。最严重的有可能导致马歇尔不得不做胃切除手术。但马歇尔毫不犹豫，一口喝掉了含有 10 亿幽门螺旋杆菌菌落的蛋白胨水。诺克斯接过空空的试管，感叹：“马歇尔先生，您真是疯了！”，马歇尔平静地说：“这是唯一的办法了。”马歇尔为什么要喝这些听着名字就有点儿恐怖的幽门螺旋杆菌呢？这是一个长长的故事，我必须要从头给你讲起。

马歇尔与幽门螺旋杆菌的不解之缘

马歇尔毕业于西澳大利亚大学医学专业，毕业后进入皇家帕斯医院工作。1981 年 7 月，轮换工作制度把马歇尔带到了胃肠病科。导师告诉马歇尔，沃伦医生对一些病人进行胃部活检时发现了一种新的细菌，需要有人对这些病人进行随访，看看他们有什么临床疾病。马歇尔觉得自己能应付得来便接下了这项任务，但当他拿到病人名单后立刻产生了极大的兴趣，因为名单中有位病人是马歇尔认识的。那是位四五十岁的女士，她被严重的胃痛折磨，但是检查下来，除了胃部有些发红，以及沃伦医生发现的细菌外，就找不到任何异常了。按当时医学界的普遍认识，消化性溃疡是由胃酸分泌过多引起的，而胃酸分泌过多则是由精神压力过大引起的，因此，这位女士被转到了精神病科。医生一边念叨业界著名的谚语“无酸，无溃疡”[3]，一边给她开了抗抑郁药物[4]。然而这些药物并没有什么疗效，胃痛仍然折磨着她。马歇尔很同情这位女士的遭遇。于是，在一个平常的下午，他找到了喜欢喝浓郁黑咖啡、抽小雪茄的罗宾·沃伦医生，开始一起研究在病人胃中找到的、有着弯曲外形的细菌。

图：Robin Warren（左）和Barry Marshall

马歇尔的业余爱好发挥了很大作用。他建立了从医院图书馆到美国国立卫生研究院国家医学图书馆的网络连接，使得他可以检索大量医学文献。在今天，这几乎是科研工作的标配，但在当时马歇尔可能是唯一具有这一条件的医生。在接下来的半年多时间里，马歇尔广泛阅读了所有能找到的相关论文，论文的参考文献，再到参考文献的参考文献。渐渐地，他发现消化性溃疡相关论文中反复提及这种生活在胃中、具有弯曲外形的细菌，却没有引起足够的重视。马歇尔敏锐地觉察到，这种细菌和消化性溃疡之间可能存在某种内在的联系，他心想：“或许一篇有趣的论文正在诞生。”1982 年，马歇尔和沃伦正式开始研究这种细菌和消化性溃疡的关系。正所谓万事开头难，刚一开始，马歇尔就遭遇了挫折。他需要在培养基中对这种细菌进行体外培养，却接连失败。培养了一个又一个胃活检标本，就没有一个发现有细菌生长。翻一翻实验记录，已经接连失败 30 次了。明明使用了标准的弯曲菌培养基，明明培养了标准的 48 小时，怎么就不行呢？马歇尔百思不得其解，几乎都要放弃了。心灰意冷之下，他决定复活节假期好好陪陪妻子和孩子，工作的事先丢到一边。5 天假期过完，回到实验室的马歇尔惊喜地发现，自己忘记扔掉的第 31 个样本的培养基长满了菌落[5]。又经过了很多次试验，马歇尔才终于确认，这种细菌不是一般的弯曲菌，它生长较为缓慢，最佳培养时长是 3 到 5 天，而不是 48 小时。这时的马歇尔还不知道，很多年后，核糖体 RNA 测序显示这种细菌只是在外形上和弯曲菌相似，其实并不属于弯曲菌属，而是属于螺杆菌属。

接下来的工作较为顺利，马歇尔和沃伦陆续对许多病人进行了胃部活检，大部分患者胃中都发现了这种细菌，体外培养也有不少的成功案例。马歇尔兴冲冲地在 10 月份召开的当地医师学院会议上展示了他和沃伦的研究结果，没想到却碰了一鼻子灰。有人说这是些无害的细菌，还有人说正是因为得了溃疡这种细菌才乘虚而入，大量繁殖，甚至有些人说根本不可能有细菌能够生活在酸性如此强的胃中，一定是培养基被污染了。面对批评，马歇尔没有气馁，他觉得当地医师水平有限，于是向澳大利亚胃肠学会提交了他们的研究结果。这时，马歇尔已经完成了在皇家珀斯医院的医生培训，无法续签下一年的合同，不得不停止和沃伦的合作，离开皇家珀斯医院。他受邀加入了西澳大利亚州的另一家医院——弗里曼特尔医院，继续胃肠病学和微生物学方面的研究。在新的工作单位，马歇尔收到了澳大利亚胃肠学会的回复，他们不仅拒绝了马歇尔和沃伦的论文，而且还把这篇论文评为 1983 年收到的论文中最差的 10%。

图：拒绝信原件面对这样的结果，马歇尔备受打击。其实，同行不接受他的论文，不是没有道理的。因为，马歇尔并没有能按照著名的科赫法则的要求来证明这种细菌和胃溃疡之间的因果关系。科赫法则共有四条，第一条法则是该细菌必须存在于每个病例中。这条马歇尔早就证实了。第二条法则是该细菌必须能从病人身上分离出来，能在体外进行纯培养。这条他也实现了。第三条法则是该细菌的纯培养物接种到健康的易感宿主身上时，必须能再现该疾病。这条，马歇尔还没能做到。第四条法则是该细菌必须可以从实验感染的宿主身上恢复。所以，马歇尔想要证明自己是对的，就必须要用这种细菌感染某种动物，让它患上消化性溃疡才行。马歇尔首先尝试了医学实验中最常用的小白鼠，没能成功。接着他又开始用小猪做实验，一连进行了6个月，还是没能成功。小猪不仅没得消化溃疡，而且长得飞快。这让马歇尔非常沮丧，我怀疑他当时大概认为自己不适合做科研，更适合去养猪。时间来到了 1984 年，终于有了一个好消息，《柳叶刀》发表了马歇尔和沃伦合著的论文《胃炎和消化性溃疡患者胃中的不明弯曲杆菌》[6]。这篇论文的内容是他们以前的研究成果，即观察到许多胃炎和消化性溃疡患者胃中存在不明弯曲杆菌。虽然没有证明不明弯曲杆菌就是病因，但能在医学顶级期刊发表论文，马歇尔还是非常开心的。他已过而立之年，同龄人纷纷在事业上取得成就，他也总算做出点成绩来。马歇尔和沃伦两家人为此特意一起出去庆祝。沃伦的妻子说他们可能会得诺贝尔奖，马歇尔开玩笑说，几年后诺奖就会发给沃伦和自己。[7]然而事情远不如他想象中那么顺利，动物实验仍然一筹莫展。与此同时，他看到医生还是给消化性溃疡患者开抗酸和抗抑郁药物。有位病人几乎死于溃疡出血，马歇尔认定只需要一点点抗生素就能治好他。但马歇尔无能为力，因为不是他的病人，他无权干涉。他也曾向主治医生大喊：“这是错误的治疗！”但主治医生回答说：“我要对病人负责。我不能因为一篇没有确定结论的论文就擅自改变用药指南。”马歇尔知道，医生这么做也是对的，他唯一能做的只能是努力找到证据。第二天，当马歇尔再去探望这位病人时，发现床空了。他问护士：“他去哪了？”护士回答：“去做切除胃的手术了。”[8]这个结果更加刺激了马歇尔。马歇尔不知道自己是怎样回到实验室的，一路上他反复思考实验的问题到底出在哪里，为何总是不成功。他一遍又一遍地默念科赫法则：“接种到健康易感宿主身上时必须能再现该疾病”、“接种到健康易感宿主……”忽然，灵光一闪，易感宿主，对，易感宿主！现在唯一已知的易感宿主是人，是人！所以最有可能成功的是直接使用人进行实验。但又有谁愿意拿自己的健康来做实验呢？况且还要求这个人没有胃肠道疾病，没有消化性溃疡家族史。马歇尔想到了一个人，那个人符合所有条件，并且愿意拿自己做实验，那个人就是他自己。马歇尔有些犹豫，真的要这样做吗？他没有想好。“先确认下自己是否真的符合条件吧。”他这样想着，便请自己的肠胃病学导师[9]帮忙做胃镜检查，以证实自己胃中的确没有这种细菌。导师问马歇尔：“巴里，身体不舒服吗？”马歇尔感到有点尴尬，慌慌张张地回答：“没，没有。”他突然后悔，自己真是个傻子！为何要找导师帮自己做检查，自己想做的实验万万不可告诉导师。导师知道了难免要进行伦理审查，就算是自愿的，也一定通不过。导师仿佛看出了马歇尔的意图，轻轻叹了一口气，说：“别告诉我，我不想知道了。” [10]“这算是默许？”马歇尔心想，“既然导师都默许了，不如就这么干了。”

一口闷之后的故事

检查结果表明马歇尔很健康，十分适合做实验对象。于是，1984 年 6 月 12 日上午 11 点，马歇尔吞下了 10 亿细菌。在最初的 24 小时里，他感到腹部蠕动明显增多，晚上躺在床上，还能听到肚子咕咕噜噜地叫。但接下来的近一个星期里，就再没有其他任何症状了。马歇尔很为自己如此健康而忧愁，怎么就不生病呢！直到第七天，吃完晚饭后马歇尔才终于又感到了一点点异样，他觉得很饱，但吃的并没有比以往多。第八天早晨，马歇尔不到 6 点就醒来了，他分不清是被饥饿唤醒的，还是被反胃唤醒的，反正很不舒服。忽然一阵恶心袭来，马歇尔急忙跑到卫生间，吐出一些粘液。看着呕吐物，马歇尔非常开心，还闻了闻。接下来几天，马歇尔常常感到头痛。当同事委婉地提醒他呼出的气体具有腐烂味道时，马歇尔不仅没有难为情，反而哈哈大笑起来，熏跑了同事。马歇尔知道，自己终于成功地患上了消化性溃疡，科赫法则第三条已经证实。第十天时，马歇尔满怀信心，又进行了一次胃镜检查。这次检查很不顺利，大量粘液顺着胃镜软管流出，弄得很狼狈，取出的标本又小又碎裂。但这些种种不顺都只是添加了马歇尔的信心。果然，在标本中发现了许多螺旋杆菌，科赫法则第四条也证实了。他的实验成功了！

图：吞下幽门螺旋杆菌后第10天的胃黏膜和腺体，图三有显色的细菌完成实验后，马歇尔开始服用可以杀死细菌的替硝唑。首次服药后仅仅 24 小时，所有症状都完全消失了。这可以说是一次真正的认准病根治胃病。他将这一实验写成论文，发表在了《澳大利亚医学杂志》[11]。后来这篇论文成为该杂志被引用次数最多的论文之一[12]。虽然传统观念并没有因为马歇尔的实验在一瞬间就发生转变，但慢慢地起了变化。人们开始重视马歇尔的理论。澳大利亚国家健康与医学研究委员会也开始资助马歇尔进行进一步的研究。马歇尔的理论在欧洲得到接受，在美国受到欢迎。1989 年，这种细菌被正式命名为幽门螺旋杆菌。所谓幽门，就是胃的下开口，连着十二指肠的那个门。幽门和肛门一样，有括约肌，开闭可以控制，这样便可以调节经过胃的消化、成为半流体物质的食物从胃进入十二指肠的速度。所以，幽门螺旋杆菌这个名字的含义是生活在幽门两侧、具有螺旋外形的杆状细菌。

图：幽门马歇尔的理论渐渐获得全世界同行专家的认可，越来越多的学者投入到对幽门螺旋杆菌的研究中。到今天，关于这种细菌的科学出版物数以万计，甚至还出现了一本医学期刊就叫《螺旋杆菌》[13]。人类关于幽门螺旋杆菌渐渐有了更多的认识。比如幽门螺旋杆菌的易感宿主是灵长类动物，这就是马歇尔当年做动物实验老是失败的原因，他选择的是小白鼠、小猪之类的动物，若是选择用猩猩或猴子做实验，或许就不用以身试毒了。但仍有些事情直到今天也还没有研究清楚。比如幽门螺旋杆菌无疑具有传染性，但它如何从一个人的胃里跑到另一个人的胃里？即传播途径是什么，这一点目前尚不清楚。一般认为有三种可能的传播途径。第一种是因医生的治疗而引起的传播，比如与一个病人的胃粘膜接触过的内窥镜未经消毒就被用于另一个病人，当然这种情况极少发生。第二种途径是粪口传播，幽门螺旋杆菌可能随粪便排出体外，污染了食物和水，然后进入人体消化道感染人。第三种可能的途径是口口传播，如母亲和孩子使用同一个勺子就有可能互相传播。[14]可见饭前便后要洗手，分勺分筷、分餐进食都是良好的卫生习惯。此外，统计显示不同地区的幽门螺旋杆菌感染情况和经济发展水平密切相关。感染率最低的国家是瑞士，也有18.9%，感染率最高的国家是尼日利亚，高达87.7%[15]。我国感染率约为50%，[16]和全球平均水平相当。你大概会问，有如此恐怖的感染率，为何许多人对这种细菌闻所未闻？这是因为超过 85% 的感染者不会出现任何症状[17]，只有不到 15% 的感染者会发展为胃炎或消化性溃疡。但长期胃炎或消化性溃疡可能导致胃癌，早在 1994 年，幽门螺旋杆菌就被国际癌症研究所列为一类致癌物[18]。有研究显示，感染幽门螺旋杆菌的人群中，未接受根除治疗的人罹患胃癌的风险要比接受了根除治疗的人高 65%，就绝对值来说，前者是1.7% ，后者是1.1%。[19]听起来有点可怕，那么感染了幽门螺旋杆菌一定要治疗吗？在我国，一般认为若是感染者没有出现症状，就不需要进行治疗。[20]2005 年 10 月 3 日，诺贝尔奖评审委员会宣布将这一年的诺贝尔生理学或医学奖颁给澳大利亚科学家巴里·马歇尔和罗宾·沃伦，以表彰他们“发现了幽门螺旋杆菌以及这种细菌在胃炎和胃溃疡等疾病中扮演的角色。”[21]这对年过半百的马歇尔来说是一项迟到的奖励，也是一项实至名归的奖励。

尾声

听完了这个故事，你是否和我一样，对科学家群体的探索精神充满敬意。人类的知识真的来之不易。有些人认为人类的知识来自于神。神对自己创造的世界全知全能，人类有幸从神那里获得了一些知识。还有些人认为知识来自于神秘的祖先，祖先有着后人无法企及的智慧。然而，真相是人类的知识之塔是人类自己通过一代又一代的努力，逐步搭建出来的。建造这座知识之塔的任何一块砖背后，都不知经历过怎样的艰难曲折。今天说的这个故事，只是冰山一角，每一块砖都是一个传奇故事。

结尾废话

本期节目的文稿是由我们知识写作训练营的学员王宁同学撰稿的，这是我的训练营大班课开班以来，第一篇被我录用的稿子，王宁也是从 50 名学员中脱颖而出的优秀学员。有些人可能觉得，写这类科普文章无非就是百度一下各种知识点，然后复制粘贴，东拼西凑就可以了。事实上并没有他们以为的那么简单。这篇文章经历过这样的一些打磨过程：在确定选题之后，王宁需要大量阅读与这个选题相关的各种资料，然后要对这些资料的可信度做一个快速的筛选。接下去，他需要构思如何按照我教给他的科学有故事的写作范式重新组织海量的资料，这并不是一个轻易可以完成的过程，因为我有很多非常细的要求，比如说开篇第一段必须是一个带有人物动作和对话的细节描写，这些描写还不能自己完全虚构，需要在基本史实的基础上展开合理的想象，要像写剧本一样，把开篇第一段写出很强烈的画面感。诸如此类的要求还有很多，要满足每一点要求，都需要作者去创作，而不是复制粘贴。在完成初稿之后，送到我这里，我会让我的文献助理将其中提到的主要的数据和史实做一个知识核查报告，很少有同学的作业能一次性通过知识核查。绝大多数情况下，如果写的是外国的事情，那么网上检索到的简体中文资料在很多具体的数据和基本史实上往往都会和原始的一手英文资料有出入，比如这篇文章，在核对了马歇尔自己写的回忆文章或者对他的采访录实录后，我们向王宁指出了很多原文中不准确的地方。然后我会把知识核查报告和我对全文阅读后的修订意见一起发给原作者，原作者再做一轮修订，以确保我们指出的所有硬伤都改掉。如果有人对这份知识核查报告感兴趣，可以在留言区留下您的邮箱地址，我发给你，你可以了解一下我们对待科普文章的态度。王宁修订完之后交给我，我在录音之前会再做一次润笔。这篇文章前后大约经历了一个月的时间，才最终变成今天这样一期节目，被你听到。而我下一期要播出的一篇讲糖尿病的文稿，更是经历了长达三个月，6 个版本的修订打磨，才最终被我播出。今天之所以跟你们说这些，我只是想传递这么一个观点：任何一个工作一旦成为一项职业之后，都会朝着专业化分工的方向不断演化发展，从平庸到优秀再到拔尖，这中间的梯度会被拉的很多很长。好了，我们下期再聊。

信源

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Seeing What Others Don't, chapter 4, by Gary Klein

Marshall B , Warren J R . UNIDENTIFIED CURVED BACILLI IN THE STOMACH OF PATIENTS WITH GASTRITIS AND PEPTIC ULCERATION. 1984.

Q&A: Barry Marshall < https://www.nature.com/articles/514S6a> When did you realize your work might be worthy of a Nobel prize?

The Doctor Who Drank Infectious Broth, Gave Himself an Ulcer, and Solved a Medical Mystery

Professor Barry Marshall, gastroenterologistDid you do it properly? Were you documented as not having Helicobacter already?

Q&A: Barry Marshall < https://www.nature.com/articles/514S6a> You swallowed a culture of H. pylori to prove your hypothesis. What led you to do this, and what did your family and colleagues think?

Marshall B J , Armstrong J A , Mcgechie D B , et al. Attempt to fulfil Koch's postulates for pyloric Campylobacter[J]. The Medical journal of Australia, 1985, 142(8):436-439.

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魏承瑶.芦俊文.刘义荣.关于幽门螺杆菌，您需要知道的那些事.新华网.2020.03.30

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