探寻巨噬细胞的起源与发育过程

巨噬细胞广泛分布于全身血液、组织中，是人体免疫系统的重要组成部分。它具有识别、吞噬、清除细菌、病毒等外来异物的功能，在帮助人体抵御或战胜病原体入侵的过程中功不可没。除了大家熟知的免疫功能之外，巨噬细胞还在胚胎发育期参与调节造血微环境，影响代谢、组织修复及胚胎组织成熟等过程。癌症、糖尿病及阿尔兹海默症等多种疾病都与巨噬细胞功能的失调密切相关。那么这些功能多样的巨噬细胞究竟从哪里来？它在人体内又是如何发育的呢？

巨噬细胞具有免疫功能，与多种疾病密切相关。

2020年5月，暨南大学基础医学院兰雨课题组和中国人民解放军总医院第五医学中心刘兵（也是暨南大学讲座教授）、及新加坡免疫协作组的Florent Ginhoux团队合作在《自然》发表的一篇论文[1]，成功利用单细胞转录组测序技术，揭示了巨噬细胞起源与特化的全貌，有助于揭开关于巨噬细胞的迷团。

一般而言，免疫细胞被认为都是由造血干细胞分化而来。而对小鼠的相关研究发现，巨噬细胞在胚胎造血过程中的发育甚至早于骨髓造血干细胞，并随血液到达各个器官和组织，形成组织驻留型巨噬细胞。那么，人体巨噬细胞的起源是否与小鼠的类似？然而，由于发育早期巨噬细胞数量稀少，且难以示踪标记，我们对于人体内巨噬细胞的起源及分化一直知之甚少。

近年来，单细胞测序技术日益成熟，为解决这一科学难题提供了可能。通过该技术能够看到整个细胞的全貌，完整地获得单个细胞中基因转录及蛋白表达的情况。尤其对于发育早期，细胞数量稀缺，且难于捕获，单细胞组学技术的优势更为明显。它能提供大量细胞信息，有助于我们认识细胞的发育过程。

在此项研究中，课题组成员从孕八周以内的早期人体胚胎中分离了一系列来自不同组织（卵黄囊、头、肝、循环血、肺和皮肤）的造血细胞，并对其进行了高精度的单细胞转录组测序，从而绘制人胚造血细胞发育图谱，来阐明人胚期巨噬细胞早期发育的时空分布特征和动态过程。

结果表明，人体巨噬细胞的起源与小鼠类似，存在着不依赖于造血干细胞的方式。其中一类巨噬细胞在早期卵黄囊中经原位分化直接产生，随后分布到胚胎各处。还有一类则由卵黄囊中的YSMP（即卵黄囊来源的早期髓系祖细胞）先在肝脏中形成胎肝单核细胞，再分化为巨噬细胞。这两种发育路径都与以往在小鼠中的发现相似。

研究人员还通过转录组比对、免疫表型分析、并结合体外单细胞功能实验，对YSMP进行了鉴定，证实了其具有多系分化潜能。他们对人胚肝脏早期造血祖细胞群体的分析，也揭示了YSMP在人胚肝脏中的分化和发育路径。在此基础上，研究人员们还对小胶质细胞进行了解析，阐明了头部中枢神经系统中的巨噬细胞的起源及特化过程。

这项研究表明了人体胚胎巨噬细胞的多重起源方式。对组织驻留型巨噬细胞特化过程中关键分子特征的鉴定，有助于重新评估我们常用的组织驻留型巨噬细胞模型，加强对巨噬细胞亚群的认定。

巨噬细胞是组织发育和稳态平衡的重要调节因子，了解它们的功能特征和发育途径对于探寻因其失调而引起的各种疾病的发病和病理机制十分关键。此项研究结果为基础生命科学研究提供宝贵数据资源的同时，也有望对多种疾病的认识带来突破，从而推动巨噬细胞相关疾病诊治的进展。

参考文献：

1. Bian, Z., Gong, Y., Huang, T. et al. Deciphering human macrophage development at single-cell resolution. Nature 582, 571–576 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2316-7