人类遗传学大显身手的时代（I）：肥胖的常见原因找到了吗？
研究生时期，做了一个对自己很有帮助的事情：在没有课程要求的几年，每个学期基本都旁听了一门课。
旧金山加州大学的研究生，那时课程是前两年有要求，后面研究为主，课程要求实际没有。但学校有很多好的课程，而且觉得可能很有趣、或者有意义、或者有用处。
不喜欢考试的我，热衷凭兴趣听课。
在主修神经科学的必修课之外，修了生物化学系的课。
另外还旁听了一些课，如：结构生物学（Bob Stroud和Bob Fletterick主持），病毒学（Harold Varmus主持），人类遗传学（Charlie Epstein和Dave Cox主持）。
结构生物学对我从来没有过用处，但人类遗传学的用处越来越大。当时，UCSF有一批非常重要的科学家讲课，教人类遗传学的Epstein是美国人类遗传学会主席，经典遗传学很强，Cox是新起之秀、分子遗传学很强。对学生来说，受用无穷。
很早就开过的课程，有助于一直跟踪文献，知道重要的科学和技术发展，重要的研究进展。
不时可以考虑是否自己需要做。事实上，我实验室近年发表了几篇人类遗传学分析高级认知的文章。人类高级认知，可能用遗传学是非常重要的途径。
对于人类重要疾病，遗传学自然发挥了很大作用，而且作用也可能越来越大。
过去一百多年来，很多疾病的研究，是在动物或低等生物先有突破。
动物或低等生物研究，常常是对机理有突破。
少数情况下，如一百多年前从动物分离胰岛素，直接推动人类常见疾病糖尿病的重要机理理解和治疗方法。
而多数情况下，动物或低等生物研究推广到人的时候，有相当距离。
例如，我在1995年第一次写科普文章，介绍1994年的瘦素发现，当时很多人认为可能很快就要解决人类肥胖问题了，结果时间间隔之长出乎意料。
1994年，美国洛克菲勒大学的Jeffrey Friedman从老鼠克隆到了Ob基因，它编码的蛋白质被命名为瘦素。因为基因突变而缺乏瘦素的老鼠体重大大增加。如果给这种胖老鼠注射瘦素，体重很快减轻。
瘦素对于人也一样重要，就是说，如果缺乏瘦素，人也肥胖。
但是，对人重要不代表在人经常是致病原因。
怎么说？如果人的基因突变，不能产生瘦素，人确实与Ob老鼠一样，也会肥胖；但是，因为基因突变缺乏瘦素的人极为罕见，所以一般肥胖的人不是因为缺乏瘦素而肥胖的。
1998年研究发现如果人缺乏瘦素的受体也会肥胖。但是，缺乏这一受体的人非常少。所以，也不是肥胖常见原因。
Jeffery Friedman的研究当然是诺贝尔奖程度的，因为发现了第一个控制体重的基因。
但人类肥胖的治疗，没有因为发现瘦素而一蹴而就。不是常见致病原因，相关的药物就不会成为常见的治疗药物。
瘦素是理解体重的第一步，也是治疗的第一个线索。
但只有第一步是不够的，后面还有重要步骤。第一个线索也不能立即用于多数肥胖患者的治疗。
1997年，发现MC4R突变可以导致鼠肥胖（部分原因是吃多了）。MC4R是七重跨膜的GPCR受体，它被黑皮素（melanocortins，MSH alpha and MSH beta
）所刺激。1998年，英国科学家发现人里面确实有因为缺乏MC4R而肥胖的儿童：出生体重一般，从4个月开始食欲超常，体重超常，4岁就32公斤。他的突变来自其父亲。
在人的研究中，以前也认为MC4R基因突变很罕见。因此，认为针对它的药物也不能帮助很多人减轻体重。
2021年6月的《自然 医学》杂志，发表了英国Bristol大学Nicholas Timpson和Stephen O’Rahilly两个实验室合作的文章。
他们从1990年起，试图长期随访当地1990至1992年内出生的75%的儿童，最后成功地跟踪了5724人。
他们总结的结果之一，是发现每337人中有一人携带MC4R受体基因的突变。MC4R基因也是两条染色体各一个。只要两条染色体中的一条突变而失去功能就会导致肥胖。如果两个基因都失去，体重更加提高。
突变一个MC4R，平均增加体重17公斤。
在他们研究的肥胖青少年中，在第2、3、4、6跨膜区都发现了增加体重的点突变。
去年，剑桥大学从五十万英国人的队列研究中得出与今年研究互补的结果。
剑桥大学科学家发现发现MC4R缺失功能突变在每一个跨膜区都可以发生，导致肥胖。剑桥大学更发现MC4R还有功能提高的突变，可以减少肥胖发生的可能。也就是说，有些突变让人先天不容易胖。
这些功能增强的突变迄今见于第2、4、6、7跨膜区以及N和C端的细胞外段和细胞内段。细胞外段突变可以减少肥胖提示可以设计一类减肥药。它们可以模拟细胞外段功能增强的突变的作用。
这些研究说明，如果取样比较全（当地几乎没有选择的大多数新出生的人），坚持时间比较长（二十年），用新的方法进行分析，认真负责，可以做出对人类健康有意义的工作。
我们中国，人口众多。而且，健康需求很大。
但是，中国的人类遗传学在世界上比较落后，有些资源，也落到善于忽悠和浪费的人手中，没有起到良好的作用。出的一些结果，几近笑话，吃水果与健康的关系不是不值得研究，而是资源很多的时候先研究人们急切需要了解的重要疾病、还是大量资源用于验证老百姓都能无师自通、从而没有很强需求的命题。
在我国，迄今经常出现，有人有权有了da1队列，还把守着资源不与任何人合作。自己做不了有价值的科学研究，却不让更多年轻人、有努力的人认真研究。
希望今后中国有越来越多、越来越好的人类遗传学研究，为中国人的健康、为世界的科学，做出真正的贡献。
Wade, K.H., Lam, B.Y.H., Melvin, A., Pan, W., Corbin, L.J., Hughes, D.A., Rainbow, K., Chen, J.H., Duckett, K., Liu, X., Mokrosinski, J., Morseburg, A., Neaves, S., Williamson, A., Zhang, C., Sadaf Farooqi, Il, Yeo, G.S.H., Timpson, N.J., and O’Rahilly, S. (2021) Loss-of- function mutations in the melanocortin 4 receptor in a UK birth cohort. Nature Medicine 27, 1088–1096.
写作过程得到赵亚杰提供2019年剑桥大学文章，特此致谢。
附
控制体重的基因和治疗肥胖的可能
华盛顿大学饶毅
人的胖与瘦是由什么决定的?太胖了是否有可能治疗？对这二个问题的回答，过去一年的科学研究有很大的实质性进展。
初步的答案是：基因对体重控制有主导作用，有一个基因已经拿到，用它可能可以调节体重。之所以说初步，是因为还有一些问题没全搞清楚。已经明确的是：人类对这方面的了解已经进入了一个崭新的时期。
体重不光是对人的长相重要，伴随体重超出正常范围所带来的，有一系列健康问题。比如，太胖的人易有高血压和糖尿病。体重是由摄入和排出的比例所决定。影响这一决定有好些因素：有环境的，有人体的。温度、昼夜周期会有影响，人的活动、情绪状态也起作用。但生物学家的研究表明，最重要的因素是基因。在各种因素综合考虑后，基因占了最主要的部分：百分之八十以上。这个结论已经知道有相当一段时间了。
那什么是决定体重的基因呢？能否拿到这些基因呢？这个问题的突破口不是在人身上，而是在于研究老鼠。美国缅因州贝港的杰克逊实验所(Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine)是一个专养老鼠的地方。位于风景秀丽的东海岸。这个所的研究人员几十年前发现一些特胖的老鼠。这些老鼠如果要是在自然界存在，那一定是早就成了猫食了：因为它们行动缓慢。在实验室发现这种老鼠，却成了科学家的好材料。它们的肥胖，是由于基因的突变所造成。用遗传学的分析发现有好几个基因，其中任何一个坏了，都会导致肥胖。有二个基因特别有意思，一个叫“胖子”（ob）,一个叫“糖尿”（db，因为胖伴随糖尿）。这二个基因任何一个失活，都造成同样的肥胖等症状。但生理学实验结果推断，它们在控制体重的信号系统中起的作用是不同的。ob很可能是一个象激素一样的信号，由某个组织产生后分泌到血液里，能后作用于某个靶组织，如脑，进而影响摄食行为，最后调节体重。db的行为却不象是信号本身，而象是接受、执行这个信号的分子。
以上这些结论，都是在没有拿到ob, db分子的情况下以遗传和生理学进行的推测。
美国纽约的洛克菲勒大学是生命科学研究有很多贡献的中心之一。该校的杰弗里·弗雷曼教授(Jeffrey Friedman)的实验室，花了七年时间拿到了ob分子。
这里先解释一个分子生物学的基本概念：基因是编码蛋白质的基础，蛋白质是起生物功能的分子。在ob的情况下，ob基因是遗传信息，它的产物蛋白质是游离在血中的控制肥胖的直接信号。一般常常混起来说是因为分子生物学技术发展到今天，拿到基因就能得蛋白质，拿到蛋白质也就得基因，在技术上，只要有其一就很容易得其二，这样对一般的读者，常常没有清楚的解释。
弗雷曼实验室拿ob分子，也是可以随便选其中一条路：要么去分离血中ob蛋白质，要么去分离ob基因。这二条路一条是生物化学方法，一条是分子生物学。各有利弊。在没有最后答案以前，很难确定哪一条途径更好。它们后来是二条路都试了。但生化提蛋白质这条不畅，成功的是拿基因。1994年12月他们在《自然》杂志发表文章宣布他们成功地拿到了ob基因。这篇文章的第一作者是一位来自中国的科学家张一影。
他们的工作立即将体重控制的研究推进到分子生物阶段。他们发现，ob基因是在脂肪组织里活跃：它只在脂肪组织里生产出相应的蛋白质产物出来。他们现在把这个蛋白质产物叫“瘦素” (leptin)。瘦素的行为真的象以前遗传和生理学分析所推论的一样：它是一个象激素一样的分子，由脂肪产生，进到血里，再到脑中一个叫下丘脑的地方控制摄食行为。这种分子生物的直接证据，高度相符于经典遗传和传统生理研究推论的美妙，是现代生物学常使研究者感到津津有味之处。
生命科学的基础研究经常是有应用价值的。ob基因便是新的例子。弗雷曼实验室的初步成功，立即吸引了不同的人，一方面，多个实验室大力推进科学研究，一方面多个制药和生物工程企业竞相与弗雷曼实验室签约。
过去数月有4篇文章在《自然》和《科学》杂志上发表，不同的实验室证明ob的产物（瘦素）确实是能控制体重的。在ob基因坏了的肥胖鼠身上，注射了瘦素后，体重在几天内大幅度减低。说明对一部分病态肥胖鼠，瘦素是有治疗作用的。这种鼠，不光瘦下来了，行为也明显活跃起来。有意思的是：对正常鼠，瘦素也可以使其体重下降百分之十二左右。
瘦素对人有意义吗？
对此问题，还没有答案。已经知道，人也有同样的ob基因和其产物瘦素。人的瘦素在鼠身上也有作用。但在人身上的作用还没有试。因为先要经过严格的初步实验，证明瘦素注射到人身上不会产生毒性副作用后，才能进一步探索它的好作用。很多人都在等着看其结果。对于生物学家来说，老鼠跟人是很接近的。需知果蝇的基因都有一些到人是一样的，才能体会到鼠和人的相似性更大。但是，人与鼠自然有一些差别。在ob和瘦素这个故事里，人和鼠是同还是异？这还得等进一步的实验了。
瘦素是不是就完全解决了肥胖的控制问题？
不是的。如前所述，还有其它基因参与体重调节，如db就是一个。生物学家们还在试图拿到它。
如果瘦素对人有作用，是否它是减肥的灵丹妙药？
这个问题的答案，要因人而异了。在老鼠里，已经知道ob基因坏了的鼠用瘦素有显著作用；正常鼠，有一定作用；但db基因坏了的，用瘦素毫无效果。由此推测，人群中有一些有时瘦素有反应，有些反应要小或无了。或许，体内有正常瘦素产生的人，再多加一些作用不一定大；体内有超出正常量瘦素的人，再加就没有意义了；瘦素偏低者，其中一部分加一些可能有效。真正有效的药都是有针对性的。只有假药，才能厚着脸称“包治一切”。
本文1995年发表于《健康报》
参考文献：Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM (1994). Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature372:425–432.