常用降压药物ACEI、ARB、CCB的不良反应及处理策略

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB），及二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）是临床常用的降压药物，其中ACEI通过阻断RAAS和激肽释放酶-激肽系统（KKS）而发挥作用，可降压、降低心室前后负荷，并抑制AngII的增生作用和交感神经活性等逆转心肌梗死后者的心室重构，且轻度逆转心肌肥厚程度和改善舒张功能，同时能延缓动脉粥样硬化进展、拮抗AngII诱导的血小板凝集、降低肾血管阻力、增加肾脏血流等。ARB通过选择性阻断血管紧张素II（AngII）1型（AT1）受体而阻断AngII的作用，可降压、扩血管、抑制交感神经兴奋、低心肌氧耗、预防与延缓心肌重构、减轻水钠潴留、抗细胞增殖、改善内皮功能、减轻心房纤维化和肥大、减轻氧化应激和炎性反应、保护心血管和肾脏及改善糖代谢等。CCB通过阻断血管平滑肌细胞上的钙离子通道而扩血管，可降压、抗动脉粥样硬化，并通过改善冠状动脉血流和减少心肌耗氧而缓解心绞痛，其降压作用不受高盐饮食影响。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂ACEI主要用于下列高血压者，如合并左室肥厚和有心肌梗死病史、合并左室功能不全、合并代谢综合征、糖尿病肾病、慢性肾脏病（CKD）、蛋白尿或微量白蛋白尿、合并无症状性动脉粥样硬化或周围动脉疾病或冠心病高危者。ARB优先用于高血压合并左室肥厚、高血压合并心功能不全、高血压合并心房颤动、高血压合并冠心病、高血压合并糖尿病肾病、高血压合并微量白蛋白尿或蛋白尿、高血压合并代谢综合征及不能耐受ACEI 者。⑴ACEIACEI不良反应有咳嗽、低血压、急性肾损伤、高钾血症、血管性水肿、肝功能异常、胃肠功能紊乱、胎儿畸形、味觉障碍、皮疹等。不良反应表现处理策略咳嗽最常见，表现为无痰干咳，并非剂量依赖性，可能与激肽酶被抑制有关，血中缓激肽、前列腺素及P物质浓度升高而引起咳嗽。通常发生在用药1周至数月内，夜间较为多见，一般停药后1-4周内可缓解，部分停药3个月缓解。若需使用ACEI，可尝试换用咳嗽发生率较低的药物如福辛普利等；若不停用ACEI，建议可对咳嗽对症治疗，如色甘酸钠、茶碱、舒林酸、吲哚美辛等；ACEI诱发的持续性或不耐受性咳嗽，可将ACEI更换为ARB。低血压（收缩压＜90mmHg）多数无症状，常见于大剂量使用利尿剂后、低钠状态、血浆肾素活性高者，“首剂低血压”多见于老年、血容量不足及慢性心力衰竭者。若无症状仍可继续使用；有低血压症状者可先尝试减少其他有降压作用的药物如硝酸酯类药物、CCB等；若无液体潴留可考虑利尿剂减量或暂停；低钠血症者（血钠＜130mmol/L）可酌情增加食盐摄入；减小ACEI剂量。急性肾损伤用药最初2个月血尿素氮或肌酐可升高，急性肾功能衰竭多见于心力衰竭者过度利尿、血容量低下、低钠血症、双侧肾动脉狭窄、孤立肾、移植肾等。升幅＜30%（轻度升高）为预期反应，可继续治疗；升幅＞30-50%（上升过高）为异常反应，提示肾缺血，需停药，肌酐正常后可再使用；老年心力衰竭者及原有肾脏损害者需加强监测，及时减量或停药。高钾血症通过抑制醛固酮分泌而使血钾升高，较常见于老年、慢性心力衰竭、肾功能受损、糖尿病，及使用保钾利尿剂、肝素或非甾体类抗炎药物（NSAIDs）者。若合并慢性肾病者使用主要经肾排泄的ACEI后出现高钾血症，可替代为经肝肾双通道排泄的药物如福辛普利、群多普利，或使用排钾利尿剂；重度心力衰竭者推荐合用ACEI和小剂量螺内酯，密切注意血钾变化，必要时减少ACEI剂量；轻度高钾血症（≤6.0mmol/L）可继续使用，需加强监测；血钾＞6.0mmol/L时应停用。血管性水肿罕见，多发生在第1个月内。其症状不一，从轻度胃肠功能紊乱（恶心、呕吐、腹泻、肠绞痛）到发生喉头水肿致呼吸困难而死亡。一旦发生需立即停药，并抗过敏等对症处理。此外，一旦怀疑发生血管神经性水肿，需终身避免使用，以免引起喉头水肿、呼吸骤停等严重不良反应。禁用于血管性水肿、妊娠和双侧肾动脉狭窄；左心室流出道梗阻者（如主动脉瓣狭窄及梗阻型肥厚性心肌病）不宜使用。血钾＞6.0mmol/L或血肌酐增幅＞50%或＞265μmol/L时停用。轻度肾功能不全（肌酐＜265μmol/L）、轻度高钾血症（≤6.0mmol/L）或相对低血压（收缩压＜90mmHg）不是ACEI的禁忌证，需注意监测肾功能。单侧肾动脉狭窄对侧肾功能正常者可用ACEI，需从最小量起始，并密切监测血压及血肌酐变化。药物相互作用：与补钾药物和保钾利尿剂如螺内酯、氨苯蝶啶联用，可能引起血钾过高；NSAIDs如吲哚美辛，可使ACEI的降压作用减弱，致肾功能进一步减退，包括可能发生急性肾衰竭；与阿利吉仑联用有高血压、高血钾、肾损害的发生风险；与糖皮质激素联用，可减弱降压作用。⑵ARBARB不良反应有高血钾、低血压、肾功能不全等，其致咳嗽的发生率远低于ACEI，但仍有极少数者出现咳嗽，极少数者也会发生血管神经性水肿。不良反应处理策略高血钾开始使用ARB或增量过程中，需注意血钾水平的变化，尤其是老年、使用大剂量ARB、合并肾功能不全、合用螺内酯者，当血钾水平＞5.0 mmol/L，建议停用螺内酯。低血压最易发生在首次治疗后的24-48h和增加剂量后，用药期间发生低血压（SBP＜100mmHg）时，若无其他症状可继续使用。若无液体潴留，可考虑利尿剂减量或暂停。肾功能不全用药后的前2周，若血肌酐较基线增加不超过30%且保持稳定，可继续使用；血肌酐较基线增加30%-50%，需在严密监测下继续治疗，若5-7d内增幅下降，血肌酐较基线增加＜30%，可持续使用；血肌酐较基线增加＞50%，建议停用，待血肌酐恢复后再开始ARB治疗。禁用于低血压（SBP＜90mmHg）、血流动力学不稳定、低血容量、心源性休克、双侧肾动脉狭窄（可减少双侧肾动脉狭窄的肾脏血流，致肾功能急剧减退）、肾衰竭（血肌酸酐＞265μmol/L）、高钾血症者等。单侧肾动脉狭窄者使用ARB需注意患侧及健侧肾功能变化。高钾血症和肾损害者避免使用ARB＋ACEI，尤其是ARB＋ACEI＋醛固酮受体拮抗剂（螺内酯）。药物相互作用：与补钾药物和保钾利尿剂如螺内酯、氨苯蝶啶合用，可能引起血钾过高；NSAIDs如吲哚美辛，可使ARB的降压作用减弱，致肾功能进一步减退，包括可能发生急性肾衰竭；与阿利吉仑联用有高血压、高血钾、肾损害的发生风险。CCB二氢吡啶类CCB优先用于容量性高血压（如老年高血压、单纯收缩期高血压及低肾素活性或低交感活性的高血压）者，合并动脉粥样硬化的高血压（如高血压合并稳定性心绞痛、颈动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化及高血压合并周围血管病）者。其主要扩张小动脉，但可刺激肾素释放、致RAAS激活和引起反射性交感神经兴奋（过度的扩血管作用），进而致一系列相关的不良反应，包括下肢及踝部水肿、心血管系统反应等。其他有恶心、食欲缺乏、胃肠痉挛、腹胀、腹泻、便秘、口干、肝损害、鼻塞、流涕、肺水肿、骨骼肌发炎、关节僵硬、肌肉痉挛、精神紧张、睡眠紊乱、手颤抖、平衡失调、神经过敏、尿频/多尿、白细胞与中性粒细胞异常、血小板减少、发热、发汗、乏力、麻木、耳鸣、皮肤潮红、视力模糊、阳痿/性功能障碍、皮疹、过敏性肝炎、剥脱性皮炎等。不良反应表现处理策略牙龈肥大/齿龈增生均可能致药物性牙龈肥大及齿龈增生，硝苯地平和氨氯地平引起的牙龈肥大较多见。药物性牙龈增生质地韧，多无疼痛，一般在前牙、颊侧、下颌处，可能引起牙龈形成龈袋，不宜清洗，易形成牙菌斑和牙石，致牙龈炎。药物性牙龈增生是可逆的，停药后多会消退，一旦发现药物性牙龈增生，建议立即停药，可考虑更换其他药物，同时注意口腔卫生，必要时做局部手术治疗。下肢及踝部水肿可引起外周水肿，为晨轻午重，多见于踝关节、下肢、足部或小腿，少见于面部和其他部位。可能是因微动脉与微静脉扩张程度不同，二氢吡啶类CCB主要扩张小动脉，对小静脉和毛细血管作用较小，致体液在静脉淤积，而非水钠潴留所致。①可采用睡眠时抬高下肢，若水肿严重，可使用利尿剂以减轻症状，或联用ACEI/  ARB，ACEI/ARB可阻断RAAS，既扩张动脉又扩张静脉，可减轻二氢吡啶类CCB的体液淤积，能明显减少和减轻下肢水肿。②《高血压合理用药指南（第2版）》（2017年）中指出，应用氨氯地平、硝苯地平控释/缓释片、非洛地平缓释片出现水肿者，改用左旋氨氯地平后下肢水肿不良反应发生率降低。心血管系统反应可见反射性心率增快、心动过速、心悸、心输出量增加、心功能不全、胸闷、气短、心律失常（ST段降低、T波逆转）、低血压、颜面潮红、头痛、眩晕、头晕、晕厥等。①建议小剂量开始，以防诱发或加重体循环低血压，增加心绞痛、心力衰竭，甚至心肌梗死的发生。硝苯地平普通片一般不建议口含用于降压；急性冠脉综合征者一般不推荐使用短效硝苯地平；低血压者谨慎使用硝苯地平缓释制剂、硝苯地平控释制剂。②因可引起血压过低、眩晕，高空作业、驾驶机动车及操作机器工作者需注意，如贝尼地平、西尼地平。③《稳定性冠心病诊断与治疗指南》（2018年）中指出，,心力衰竭者避免使用CCB，因其可使心功能恶化，增加死亡风险，尤其是短效的二氢吡啶类CCB及有负性肌力作用的非二氢吡啶类CCB。当心力衰竭者伴有严重的心绞痛，其他药物不能控制而需应用CCB时，可选择安全性较好的氨氯地平或非洛地平。其他突然停药可引起心绞痛加重。停药时应逐渐减量，可避免。禁用于严重主动脉瓣狭窄、心源性休克者。慎用于快速性心律失常、不稳定型心绞痛、心力衰竭、1个月内曾发生过心肌梗死、左室流出道梗阻者；Q-T间期延长、新近发生心肌梗死者慎用拉西地平。药物相互作用：与镁剂合用，有引起显著的低血压和神经肌肉阻滞的可能；与β受体阻滞剂合用，可引起心动过缓和诱发心力衰竭，加重房室传导阻滞；与地高辛合用，可能使后者的血药浓度上升，甚至产生地高辛中毒症状，如恶心、呕吐、头痛、视觉异常、心律不齐等；CYP3A4强诱导剂如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英等可加快二氢吡啶类CCB的代谢，而引起血压升高或血压剧烈波动，临床应避免或谨慎合用。环孢素可增加二氢吡啶类CCB的血药浓度，致不良反应如头痛、外周水肿、低血压、心动过速和齿龈增生增加；硝苯地平、氨氯地平、乐卡地平、拉西地平、非洛地平主要经肝脏CYP3A4代谢，CYP3A4强抑制剂如伊曲康唑、氟康唑、克拉霉素等能显著减慢二氢吡啶类CCB的代谢，而增强降压效果，可能致严重低血压。氨氯地平有CYP3A4中等抑制作用，与辛伐他汀合用时，辛伐他汀日剂量不能超过20mg；拉西地平与胺碘酮联用，会出现心动过缓，房室传导阻滞风险增加。

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