2021 ESMO| 千舟竞发 百舸争流 重磅研究盘点(上)

欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议非欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会于当地时间9月16日正式召开。日前,我们已经整理了重磅的摘要(请点击查看)

会议召开伊始,很多重磅研究以口头报告的形式与大家见面。今天,找药宝典就为大家盘点一下2021ESMO重磅研究(上)。

#胸部肿瘤篇#

百家争鸣 免疫治疗惊喜不断

1.COAST研究:

度伐利尤单抗联合再战III期NSCLC

基于PACIFIC研究,度伐利尤单抗(D)已经获批,同步放化疗用于III期不可切除非小细胞肺癌(NSCLC)。CD73是放疗(RT)抵抗的重要原因,RT可以诱导NKG2A配体,可以通过阻断PD-1途径显示出额外抗肿瘤作用。COAST (NCT03822351) 是一项全球范围II期临床研究,旨在评估单独I药或联合抗CD73单抗oleclumab(O)或抗NKG2A单抗monalizumab(M)作为巩固疗法的疗效和安全性。

研究纳入不可切除III期NSCLC、ECOG PS 0-1 且同步放化疗(cCRT)后无疾病进展患者。在cCRT治疗42天以内患者以1:1:1比例随机接受D单药治疗,D+O(A臂)或D+M(B臂)最长治疗12个月。

主要研究终点是ORR,次要终点为PFS和安全性。

结果显示:D单药、D+O、D+M三个队列确认的ORR分别是17.9%、30.0%和35.5%。

在无进展生存期(PFS)方面,D单药、D+O、D+M三个队列的mPFS分别为6.3个月(3.7-11.2)、NR(10.4-NE)、15.1个月(13.6-NE),三个队列10个月PFS率分别为39.2%、64.8%和72.7%。

相比于单纯D药,D+O和D+M可以改善患者ORR、PFS和10个月PFS 率。各组患者安全性相似,没有发现新的安全性事件。度伐利尤单抗联合抗CD73单抗oleclumab(O)或抗NKG2A单抗monalizumab(M)作为巩固疗法,具有更好的疗效和更长的mPFS。

2.CheckMate-743三年随访结果:

不良反应越大 活的越久?!

CheckMate-743是首个公布并取得阳性结果的免疫治疗一线治疗MPM的Ⅲ期临床试验。肺免疫预后指数(LIPI)评分基于基线中性粒细胞-淋巴细胞比值和乳酸脱氢酶水平计算得出。

CheckMate-743是一项全球多中心、随机、对照的Ⅲ期临床研究,入组了605例既往未经治疗、不可手术切除的MPM患者,1∶1随机分配,分别接受纳武利尤单抗(3mg/kg,每2周一次)联合伊匹木单抗(1mg/kg,每6周一次)或培美曲塞/铂类(顺铂或卡铂)治疗。研究的主要终点为OS,次要研究终点ORR、DCR、PFS。

在最新的ESMO大会上,更新了相关数据。

结果显示:数据截至2021年5月7日,在随访35.5个月中,纳武利尤单抗+伊匹木单抗(O+Y)的治疗中,O+Y相比化疗来看,mOS延长了4个月,分别是18.1个月vs 14.1个月(HR 0.73),相对于化疗,O+Y降低了27%的死亡风险。

和化疗相比,O+Y持续带来OS获益,NIVO+IPI组炎性基因表达评分高分患者比低分患者具有更长生存(21.8个月 vs 16.8个月);而化疗组中评分和OS延长不相关。基线LIPI低,中,高分患者接受NIVO+IPI治疗具有OS改善趋势,HR(95% CI)分别是0.83(0.44~1.57),0.76(0.57~1.01)和0.78(0.60~1.01)。安全性与之前相比无显著变化。

有趣的事,在因为不良反应停药的患者中,ORR为67%,mDoR为20个月!

mOS为25.4个月,比整体人群的18.1个月更长!

#胃癌篇#

ADC惊喜不断 免疫持续闪耀

1.DESTINY-Gastric01 02:

DS8201治疗HER2+胃癌临床数据再更新

Enhertu(DS8201)是第一个被批准治疗HER2阳性胃癌的抗体偶联药物(ADC),且该药分别于2020年9月、2021年1月在日本、美国获得批准,用于治疗HER2阳性转移性胃或胃食管连接部(GEJ)腺癌患者。在先前接受过一种曲妥珠单抗方案治疗的HER2阳性转移性和/或不可切除性胃或GEJ患者中,靶向HER2的ADC——DS8201治疗提供了具有临床意义且持久的肿瘤缓解。

DESTINY-Gastric02是评估Enhertu治疗HER2+胃癌或GEJ患者的开放标签、多中心的Ⅱ期试验。试验纳入了79名患者,每名患者以6.4mg/kg Q3W标准用药,这些患者先前接受过2种或多种方案(包括5-FU、含铂化疗、曲妥珠单抗)。

截至2021年4月9日,研究达到了主要终点和关键次要终点:

在79例可评估患者中,通过独立中央审查(ICR)评估DS8201治疗HER2+胃癌或GEJ患者的ORR为38%(95%CI:27.3-49.6%),DCR可达81%。

mPFS为5.5个月(95%CI:4.2-7.3),DoR为8.1个月(95%Cl,4.1-NE)。

这些结果与之前发表在《新英格兰医学杂志》上的DESTINY-Gastric01 2期临床试验的结果一致。但DESTINY-Gastric02是一项针对西方HER+胃癌患者的的研究,其在中国患者的疗效还有待进一步验证。

2.ORIENT16:

迪利单抗一线治疗胃癌

信迪利单抗是国产PD1注射液,本次大会公布了联合化疗一线治疗胃或GEJ的3期临床研究(ORIENT-16)结果。ORIENT-16研究是一项随机、双盲、多中心、III期研究(NCT03745170),旨在比较信迪利单抗和安慰剂,联合化疗(奥沙利铂+卡培他滨)一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及GEJ的有效性和安全性。

研究纳入未经治疗的不可切除局部晚期或转移性G/GEJ腺癌成人(≥18岁)患者。患者按1:1随机接受信迪利单抗(体重 < 60 kg和≥60 kg分别静脉注射3 mg/kg和200 mg,Q3W)和安慰剂分别联合化疗(CapeOX:奥沙利铂130 mg/m2 静脉注射 Q3W,最多6个周期。

主要研究终点为总体人群和CPS≥5人群的总生存期(OS)。

截至2021年6月20日,中位随访的18.8个月:

在CPS≥5人群中,信迪利组与对照组mOS 分别为18.4月 vs 12.9月,延长了5.5个月,降低34%的死亡风险;

总体人群中俩组mOS 15.2月 vs 12.3月。总生存期在预设的所有亚组分析中获益趋势一致。安全性特征与既往报道的信迪利单抗相关临床研究结果一致,无新的安全性信号。

在CPS≥5人群中(HR 0.660,95%CI 0.505-0.864,p=0.0023)和总体人群中(HR 0.766,95%CI 0.626-0.936,p=0.0090)信迪利单抗联合化疗mPFS为7.1个月,相比单独化疗延长了1.4个月,显著降低近40%的进展风险。

#乳癌篇#

DS8201或踩TDM1上位  维利帕尼败北?

1.DS8201 vs TDM1降低复发风险72%!

DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物(DS8201和T-DM1)治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究。

截至2021年5月21日,共有524例患者按1:1随机分组,DS8201组的中位PFS尚未达到,T-DM1组的中位PFS为6.8个月;DS8201组和T-DM1组患者12个月的预估OS率分别为94.1%(95%CI,90.3-96.4)和85.9%(95%CI,80.9-89.7),HR为0.5546(95%CI,0.3587-0.8576;P=0.007172,未超过预先设定的显著性界值)。T-DXd组的中位治疗持续时间为14.3个月(范围:0.7-29.8),T-DM1组为6.9个月(范围:0.7-25.1)。

两组观察到的TEAE发生率相似。两组均未发生药物相关死亡。10.5%的DS8201组患者(大多数[9.7%]为1/2级;0例为4/5级)和1.9%的T-DM1组患者(均为1/2级)发生了药物相关间质性肺炎(ILD)。

2.1+1+1<3?PRAP抑制剂维利帕尼

未能改善TNBC患者生存结局

根据 4 年的随访结果,在新辅助紫杉醇中加入卡铂,再用多柔比星和环磷酰胺,可以显著提高初治三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的病理完全缓解 (pCR) 率和无事件生存率 (EFS)。今年ESMO大会上提交了BirghTNess研究的扩展数据,PARP抑制剂维利帕尼(Veliparib)的加入未带来额外的生存获益。

在双盲、安慰剂对照、3 期 BrightTNess 试验中,634 名初治 II/III 期 TNBC 患者以 2:1:1 的比例随机接受每周80 mg/m^2 的紫杉醇治疗,共 12 剂,最多 16周加卡铂曲线下面积 (AUC) 6 mg/mL 每 3 周一次,共 4 个周期加维利帕尼 50 mg 每天两次口服(A 组;n = 316);卡铂加紫杉醇加安慰剂(B 组;n = 160);或紫杉醇加安慰剂(C 组;n = 158)。然后每 2 或 3 周给予阿霉素 60-mg/m 2剂量和 600 mg/ m 2环磷酰胺,共 4 个周期。患者在最后一剂化疗后 2 至 8 周接受手术。

中位随访 4.5 年时,A 组的 4 年 EFS 率为 78.2%(95% CI,73.5%-83.2%),B 组为 79.3%(95% CI,72.9%-86.2%)和 C 组为68.5%(95% CI, 61.3%-76.6%) 。与单独使用紫杉醇相比,在卡铂和紫杉醇中加入 PARP 抑制剂维利帕尼可使事件或死亡风险降低 37%(HR,0.63;95% CI,0.43-0.92 ; P = .02);然而,当将维利帕利方案与卡铂/紫杉醇进行比较时,未观察到无事件生存 (EFS) 获益(HR,1.12;95% CI,0.72-1.72;P = .62)。事后分析表明,与紫杉醇相比,卡铂/紫杉醇对 EFS 的改善最大(HR,0.57;95% CI,0.36-0.91;P = .02)。

关于安全性,所有治疗组治疗后出现的骨髓增生异常综合征 (MDS)、急性髓系白血病 (AML) 和继发性恶性肿瘤的发生率相似。

3.无需一年,6个月曲妥珠单抗就能起效?

在一项缩短曲妥珠单抗单药辅助治疗的5项非劣效性RCT荟萃分析中,以确定持续时间少于 12 个月 (m) 的辅助曲妥珠单抗的标准是否对HER-2阳性早期乳腺癌患者的治疗结果具有非劣效性。PERSEPHONE、PHARE 和 HORG 比较 12m 与 6m;SOLD 和 Short-HER 比较了 12m v 9weeks[w]。主要结果是侵袭性无病生存(IDFS)。

迄今为止,已从4项试验中获得IPD,并使用了PHARE的已发表数据。对于IDFS主要结局的ITT分析,所有5项试验的2%绝对界值的非劣效性限值计算为1.19,比较12m与6m的3项试验的非劣效性限值为1.20,比较12m与9w的2项试验的非劣效性限值为1.25;对于12个月与小于12个月(合并所有5项试验),5年IDFS率分别为88.46%和86.87%。治疗的校正HR为1.14(95%置信区间(CI) 0.88~1.47),非劣效性p=0.37;对于12m与6m,5年IDFS率分别为89.26%和88.56%。治疗的校正HR为1.07(90% CI 0.98~1.17),非劣效性p=0.02;对于12m与 9w,5年IDFS率分别为91.40%和89.22%,治疗的校正HR为1.27(90% CI 1.07~1.49),非劣效性p=0.56。所有5项试验的Cochran Q均为5.5,比较12m与6m的3项试验为0.91,比较12m与9w的2项试验为1.1。

总的来说就是曲妥珠单抗辅助治疗持续6m的疗效非劣效于12m,但9w的疗效未达非劣效。

4.谁是内分泌最佳治疗方案?

5年vs 2年?

LEAD(GIM4)研究是一项多中心非盲随机对照三期临床试验,共纳入绝经后女性2056例按1∶1随机分为两组:对照组(1030例)每天口服来曲唑2.5毫克连续2~3年;延长组(1026例)每天口服来曲唑2.5毫克连续5年。

结果显示,中位随访11.7年后,对照组1030例与延长组1026例意向治疗患者相比:

浸润病变或死亡发生率:25.4%比20.7%(262比212例)

12年无浸润病变生存率:62%比67%(95%置信区间:57~66、62~71;风险比:0.78,95%置信区间:0.65~0.93;P=0.0064)

总死亡发生率:14.3%比11.3%(147比116例)

12年总生存率:84%比88%(95%置信区间:82~87、86~90;风险比:0.77,95%置信区间:0.60~0.98,P=0.036)

不良反应方面,对照组983例与延长组977例实际治疗患者相比:

3~4级关节疼痛发生率:2.2%比3.0%(22比29例)

3~4级肌肉疼痛发生率:0.7%比0.9%(7比9例)

治疗相关严重不良事件:0.3%比0.8%(3比8例)

毒性反应相关死亡事件:未见

由此可见,对于术后完成2~3年他莫昔芬内分泌治疗的绝经后早期乳腺癌患者,来曲唑延长内分泌治疗5年与2~3年相比,生存率显著较高。因此,5年来曲唑应为乳腺癌最佳内分泌治疗方案。

#妇科肿瘤篇#

复发性卵巢癌的精准治疗探索

阿替利珠单抗±贝伐珠单抗±乙酰水杨酸

治疗复发性铂耐药性卵巢癌(LBA32)

单用PD-(L)1在卵巢癌中的抗肿瘤作用有限。假设阻断VEGF和PGE2可通过逆转内皮屏障使T细胞浸润并随后通过PD-L1阻断激活,由此首次进行PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、VEGF抑制剂贝伐珠单抗和不可逆性COX1/2抑制剂乙酰水杨酸的三联组合方案研究。

2期、随机、多中心EORTC-1508研究中,122例铂耐药性卵巢癌(PROC)患者被随机分配接受以下治疗方案中的一种,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。其中,方案2和3因为PD-L1抑制剂单药治疗在3期研究中显示作用不足而很早结束。

1)贝伐珠单抗(n=33)

2)阿替利珠单抗+安慰剂(n=11)

3)阿替利珠单抗+乙酰水杨酸(n=13)

4)贝伐珠单抗+阿替利珠单抗+安慰剂(n=32)

5)贝伐珠单抗+阿替利珠单抗+乙酰水杨酸(n=33)

主要终点6个月时无进展生存(PFS-6)。次要终点包括耐受性、PFS、缓解率(RR)和首次后续治疗时间(TFST)。在方案1-3的患者中,75%因疾病进展交叉到贝伐珠单抗+阿替利珠单抗治疗。

结果显示五组患者:

  • PFS-6分别为22%、9%、23%、25% 、25%

  • 中位PFS分别为2.3、2.1(HR=1.78,0.89-3.58)、2.2(HR=0.95,.49-1.85)、4.1 (0.84、0.50-1.38)和4.0个月(0.81、0.49-1.34),RR分别为10%、0%、9%、19%和15%

  • 中位TFST在包含贝伐珠单抗+阿替利珠单抗的组中最长(3.0、2.4、1.8、5.3和5.8个月,p<0.001)

  • 3/4级治疗相关不良事件分别为48%、10%、36%、32% 和30%

结果显示,在贝伐珠单抗+阿替利珠单抗的组合中加入乙酰水杨酸并没有提高疗效,但相对二者单独治疗(±乙酰水杨酸)均在数值上改善了PFS和TFST,值得进一步探索。

奥拉帕利维持治疗再挑战PARP抑制剂

治疗进展卵巢癌:PFS显著改善(LBA33)

随机、双盲、3b期OReO/ENGOT Ov-38研究是首次在既往PARP抑制剂治疗后疾病进展的患者中评估再次使用PARP抑制剂维持治疗的作用。

研究纳入既往接受过PARP抑制剂治疗、最近含铂化疗(PBC)治疗缓解的非粘液性铂敏感复发性卵巢癌(PSR OC)患者,随机接受奥拉帕利或安慰剂治疗,直至疾病进展,根据有无BRCA突变分为两个队列,分别112和108例患者,主要终点PFS。

BRCA突变+队列:

  • 中位PFS分别为4.3和2.8个月(HR=0.57,95% CI:0.37-0.87,P=0.022)

  • PFS率在6和12个月时分别为35%和13%、19%和0%

BRCA突变-队列:

  • 中位PFS分别为5.3和2.8个月(HR=0.43,95% CI:0.26-0.71,P=0.002)

  • PFS率在6和12个月时分别为30%和7%、14%和0%

安全性数据:

  • BRCA突变+/-队列≧3级不良事件(AE)发生率分别为15% VS 5%和21% VS 8%

  • BRCA突变+/-队列奥拉帕利治疗组分别有3%和1%因为AE中断治疗,安慰剂治疗组均无

OReO/ENGOT Ov-38研究达到了其主要终点。无论BRCA状况如何,奥拉帕利都显著改善PFS,且一部分患者能够获得临床相关的长期获益。

奥拉帕利±西地尼布治疗复发性铂敏感性

卵巢癌:HRD可作预测标志物(LBA34)

随机、3期NRG-GY004研究在铂敏感性卵巢癌(PSOC)患者中进行,接受以下治疗方案中的一种:奥拉帕利、西地尼布+奥拉帕利、含铂化疗。

2020年ASCO公布了研究最终结果,组合治疗和含铂化疗的疗效相似,未能达到主要终点PFS。但亚组分析显示,奥拉帕利±西地尼布治疗对BRCA胚系突变(gBRCA+)患者产生了显著作用。

同源重组缺陷(HRD)可改善PARP抑制剂的疗效,但HRD与抗血管生成剂和PAPR抑制剂组合的相互作用还不清楚,基于NRG-GY004研究,进一步的生物标志物分析探索了HRD的几种衡量标准和临床结果。

使用靶向下一代测序分析BROCA-HR识别88种DNA修复或相关基因中的所有类型突变,在胚系和肿瘤DNA进行,杂合性丢失(LOH)作为亚染色体丢失的一部分,评估临床结果、同源重组修复(HRR)突变状态和LOH之间的相关性。

结果显示,NRG-GY004研究的患者中,HRR状况由BRCA突变驱动,与总体预后相关,且能够预测奥拉帕利与化疗相比的应答优势。

结语#

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