Nature Cancer | 【免疫靶点】德国海德堡大学团队揭秘：“色氨酸代谢”可用作突变肿瘤免疫...
医药加邀请您看直播：题目：circRNA创新分析思路讨论8月12日晚20：00准时开播，点击生信之家视频号名片，关注即可参加。
临床预测模型构建与meta分析这两个班要陆续召开了！2021-08-10
临床预测模型构建与统计分析进阶培训临床预测模型构建与统计分析进阶研讨会（8月14-15日）2021-08
导读背景： 免疫肿瘤学方法对高级别神经胶质瘤几乎没有效果，这是脑癌的一种破坏性表现。一项新研究现在发现了 IDH1 突变型胶质瘤的代谢脆弱性，可以靶向重编程肿瘤浸润巨噬细胞并创造一个对免疫检查点治疗更敏感的肿瘤微环境。高级别胶质瘤 (HGG) 是脑癌最具侵袭性的表现，中位生存时间为 12-14 个月。大部分神经胶质瘤，包括继发性 HGG，在 IDH1 或 IDH2 中存在突变，IDH1 或 IDH2 编码异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 的同种型。突变体 IDH（IDH-突变体）与其野生型对应物 (IDH-WT) 形成异二聚体，并推动 α-酮戊二酸转化为其癌代谢物，即 2-羟基戊二酸 (2-HG) 的 R-对映体。2-HG 与 α-酮戊二酸竞争，抑制组蛋白去甲基化酶的活性并改变染色质景观。这导致启动子的高甲基化和全局基因沉默，从而阻止祖细胞分化并促进肿瘤发生。值得注意的是，与 IDH-WT 神经胶质瘤相比，IDH 突变型神经胶质瘤与较早的疾病发作有关，但生存结果更好，这可能是由于癌细胞内在的基因表达改变，这些基因编码与化疗耐药相关的分子。 HGG 的另一个关键特征是存在大量免疫浸润；事实上，肿瘤相关巨噬细胞可占 HGG 肿瘤细胞总数的 50%。然而，HGG 肿瘤免疫微环境 (TIME) 功能失调，这可能导致其对免疫疗法的高度抵抗。2-HG 可以通过降低 T 细胞趋化因子 CXCL10 的表达以及改变 T 细胞的成熟和效应子功能对 TIME 产生免疫抑制作用。然而，目前还没有明确的途径可以针对患者的这一回路来恢复抗肿瘤免疫反应。在本期 Nature Cancer 中，Friedrich 等人为理解 HGG 中 2-HG 驱动的免疫功能障碍增加了一个重要的新维度，证明 2-HG 影响肿瘤相关巨噬细胞的功能，通过巨噬细胞内在激活色氨酸-2,3-双加氧酶来改变色氨酸代谢。下图为IDH1-mutant HGGs 产生癌代谢物 R-2-HG（2-HG 的 R-对映异构体），从而增加 TDO 的活性；这会促使 L-色氨酸 (L-Trp) 代谢为 AhR 配体犬尿氨酸 (Kyn)。犬尿氨酸诱导 AhR 易位到细胞核，在那里它增加 IL-10 的产生并降低共刺激分子 CD86 和 CD80 以及主要组织相容性复合体 II (MHCII) 的表达。这导致抗原呈递减少和 T 细胞抑制增加，从而驱动更具免疫抑制性的肿瘤微环境。CD98，免疫调节分子和氨基酸转运蛋白；LAT1，跨膜信号蛋白；SLC13A3，二羧酸转运蛋白；Cyp1a1，芳烃羟化酶和细胞色素 P450 酶；TIPARP，AhR 的转录抑制因子；AHRR，AhR 受体；Gzmb，颗粒酶B。
小结：在更广泛的层面上，本文的数据表明，驱动基因的遗传改变，超出了肿瘤内在预后的影响，导致了免疫微环境的特定配置，可以通过解决肿瘤和免疫细胞代谢来进行治疗。
论文ID原名：Tryptophan metabolism drives dynamic immunosuppressive myeloid states in IDH-mutant gliomas译名：色氨酸代谢驱动 IDH 突变胶质瘤中的动态免疫抑制髓样状态。期刊：Nature CancerIF: 53.030发表时间：2021.05.24发表单位：德国海德堡大学原文链接：https://doi-org.proxy.insermbiblio.inist.fr/10.1038/s43018-021-00201-z封面：
内容：胶质瘤微环境协调肿瘤的进化、进展和对治疗的抵抗。在高级别胶质瘤 (HGG) 中，小胶质细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞统称为胶质瘤相关骨髓细胞 (GAM)，占肿瘤块的 70%。当前的概念建议将血源性巨噬细胞募集到胶质瘤微环境中，其中入侵巨噬细胞和常驻小胶质细胞的表型和功能塑造取决于肿瘤基因型。功能改变的 GAM 反过来通过多种机制促进肿瘤生长。GAM 的一个显着特征是抗原呈递能力差和免疫抑制表型的获得。虽然迄今为止的研究表明髓样细胞中小胶质细胞特异性基因与巨噬细胞特异性基因的连续性而不是双峰分布，但尚未定义神经胶质瘤微环境中的时间细胞类型特异性功能状态。这种分析将揭示功能性骨髓状态的重要分子决定因素以及骨髓区室中的治疗靶点。在这里，我们全面定义了纵向稳态和抗原呈递骨髓细胞状态，评估它们的肿瘤基因型依赖性并揭示控制它们的潜在代谢机制。
肿瘤的突变景观显着影响肿瘤微环境。在神经胶质瘤中，有强有力的证据表明基因组病变导致骨髓细胞和 T 细胞的差异积累。由于趋化因子 CX3CL18 的产生增加，表达突变转录因子 NF-1 的神经胶质瘤表现出小胶质细胞和肿瘤相关巨噬细胞的积累增加。同样，IDH-WT 神经胶质瘤的时间组成与 IDH 突变型神经胶质瘤的时间组成截然不同。在 IDH 突变型神经胶质瘤患者中，免疫浸润显示小胶质细胞和单核细胞衍生巨噬细胞 (MDM) 富集，抗原呈递特征较差，而 IDH-WT 肿瘤显示淋巴细胞富集 TIME5。然而，驱动 TIME 组成和/或功能差异的动力学及其与胶质瘤中 IDH1 和 IDH2 突变状态的关系尚不清楚。
为了解决这个问题，弗里德里希等人对 HGG 进行了单细胞转录组学和蛋白质组学表征，首先在人类 IDH 突变肿瘤中定义了比 IDH-WT 肿瘤更具免疫抑制性的 TIME 表型。他们将这些比较与 GL261 小鼠神经胶质瘤模型的分析配对，发现 Idh1 和 Idh2 的突变状态是肿瘤发展早期和晚期时间点 TIME 骨髓成分的关键因素。与 IDH1-WT 肿瘤相比，IDH1 突变肿瘤在小胶质细胞和 MDM 中表现出较低的髓系细胞募集趋化因子 CCL2 表达和更基础（即未免疫激活）的状态。最终结果是在 IDH1 突变肿瘤中 MDM 的积累延迟和组织驻留极化状态的维持，而在 IDH1-WT 肿瘤中，髓系浸润发生得更早，并伴随着激活的促炎表型的稳定获得.这些转录组变化对 T 细胞功能相互作用产生了深远的影响，因为来自 IDH1 突变肿瘤的 MDM 显示出更强的抑制细胞因子 IFN-γ 产生的能力，并诱导 T 细胞中衰竭标志物 PD-1 的表达。由 IDH 突变细胞释放到 TIME 中的 2-HG 显然是罪魁祸首，因为体内抑制 IDH 恢复了 IDH1 突变肿瘤巨噬细胞的促炎表型，而添加 2-HG 模拟了体外巨噬细胞的Idh1突变。有点出乎意料的是，小胶质细胞似乎不受影响，这表明 2-HG 通过指导 MDM 获得更具免疫抑制性的极化表型来影响 TIME。对暴露于 2-HG 后巨噬细胞转录反应的更深入评估揭示了编码与由细胞质受体和转录因子 AhR 驱动的异生素反应相关的分子的基因上调。总结：肿瘤进展过程中瘤内骨髓细胞的动力学和表型知之甚少。在这里，研究人员通过纵向单细胞分析来定义胶质瘤中的髓样细胞状态，并证明它们受到肿瘤基因型的严格控制：在异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 突变型肿瘤中，浸润性髓样细胞的分化被阻断，导致不成熟的表型。在晚期神经胶质瘤中，单核细胞衍生的巨噬细胞驱动微环境的耐受性排列，从而阻止 T 细胞反应。他们将浸润巨噬细胞的 IDH 依赖性肿瘤教育定义为与色氨酸代谢的复杂重新编排有因果关系，导致芳烃受体的激活。他们进一步表明，IDH 突变神经胶质瘤的代谢改变在旁观者细胞中维持了该轴，并且色氨酸代谢的药理学抑制可以逆转免疫抑制。总之，他们提供了胶质瘤基因型依赖性肿瘤内驻留和募集骨髓细胞网络的证据，并将色氨酸代谢确定为 IDH 突变肿瘤免疫治疗的靶点。医药加平台简介医药加平台（上海遐永医药科技有限公司），采用线上网络课堂与线下培训相结合的方式，整合资源，构建平台，为广大科研人员，医生、医学生提供整体完善的科研培训。目前已覆盖受众40余万科研人员。医药加平台已经聘请了上百位各研究领域的专家（以医学，生命科学教授为主），都具有丰富的课题设计指导，高水平论文指导，国自然项目评审经验。 医药加金牌学习班自开办以来，已经成功举办了几百期，培训了全国（包涵港、澳、台地区）及加拿大、丹麦、澳大利亚等国家超过千家科研单位的近万名学员。良好的课堂氛围和讲师耐心的课后跟进，获得了学员的交口称赞。医药加金牌学习班，是让学员们真正能够学以致用，在科研上更上一层楼的学习班。 2017-2021年医药加学习班全年数据：金牌学习班场次：500培训出的学员人次：15000开设金牌课程数量：20门开班城市：北京，上海，广州，深圳，南京，成都，武汉，长春，哈尔滨，大连，昆明医药加网络课堂参与人次：10万人次培训合作单位有：中科院，北大，清华，交大，浙大，复旦，南大，山大，吉大，武大，协和，首都医科等各地医科大学，全国各省中医药大学，以及全国各省市三甲医院。医药加科研培训中心已经为上千位学员指导并发表SCI文章，很多学员中标了国自然项目。医药加平台有上百位国自然评审专家（教授，三项以上国自然主持经历，单篇SCI影响因子10以上），都具有丰富的SCI文章，国自然标书评审经验。
【医药加】课题/文章，专家精准匹配，课题辅导设计评审咨询肿瘤，菌群与代谢，表观m6a,单细胞，多组学，非编码RNA外泌体，中医药，神经，内分泌，眼科，骨科，心内等等方向的研究课题，欢迎联系医药加做评审与指导，我们总有一位同行专家与您精准匹配，我们把与您研究方向相关的专家，俗称“小同行专家”。
专家咨询/学习班报名或者办卡请扫码咨询（有邀请函，可开发票）
医药加的肿瘤专家，正在一对一辅导一份肿瘤方向的自然基金项目申请书。医药加学习班开班档期与参加方式（录播视频也可提供）8.14-15临床预测模型医药加腾讯会议8.14-15.16~19号四晚全转录组学训练营医药加腾讯会议8.21-22高级科研作图现场精讲班，腾讯会议8.21-22全国R语言数据分析实战技术网络学习班（理论 实践课)医药加腾讯会议8.21-22医学SCI写作学习班医药加腾讯会议9.4-5光遗传/膜片钳/网络学习班医药加腾讯会议9.4-5，6~9号晚上非编码RNA与外泌体研究策略与数据分析网络精讲班医药加腾讯会议9.11-12RNA甲基化（M6A）数据分析与课题设计精讲班医药加腾讯会议9.11-12基因编辑技术与动物模型构建网络精讲班医药加腾讯会议9.17-19多组学数据整合分析挖掘3天精讲班医药加腾讯会议9.18-192022国自然基金标书课题构思辅导班（个性化现场点评辅导）上海中兴和泰酒店/腾讯会议9.18-19中药网络药理学的研究策略与技能及分子对接网络精讲班腾讯会议9.25-26循证医学Meta分析及网状Meta分析精讲班 腾讯会议9.25-26肠道菌群与代谢组学课题设计网络精讲班医药加腾讯会议10月3号~5号，2号晚上 ，7号晚上生物医学Python语言零基础学习班医药加腾讯会议10月15号~17号TCGA,GEO生信高通量数据挖掘两天两晚精讲班医药加腾讯会议为帮助医药加新老学员系统掌握生物信息，基础研究，临床研究思路与技能，从而能全面，系统，迅速提升学员的科研创新能力。考虑目前还在疫情期间的实际情况，我们设置了下面在线实操学习班（每月轮回开班），为了保证学习效果，我们采用网络会议平台授课 视频回放，互动体验效果好！欢迎科研单位来联系预约，如有需要，医药加专家教授还可以提供一对一的课题指导，授人以渔！为了大家2021年能更轻松更专业的搞科研，医药加为此推出sci年卡，储值卡以及国自然年卡三大类型的vip卡服务套餐: