肥胖症被认为与更高的认知损伤和痴呆风险有关，表明可能有底层神经生物学上的变化。为了探究肥胖症和大脑结构（全局水平和区域性的脑体积，以及白质微结构）的关系，采用MRI技术在一般人群中开展研究。在2014年3月到2018年1月之间，12087位参与者（52.8%女性，12087中6381名；平均年龄，62岁；年龄范围，45-76岁）参与英国生物样本库前瞻性观察研究，进行了3.0-T的多参数(即三维)T1加权弥散张量成像(DTI))脑成像。采用生物电阻抗法测定全身脂肪百分比(TBF)。体积测量包括：脑体积、灰质体积、白质体积、皮下灰质结构体积和局部皮层体积。全局水平和纤维特异性的微观结构通过DTI技术测量，评价指标包括各向异性分数FA指标和平均弥散率MD指标。以TBF(全身脂肪百分比)作为决定变量(determinant)，脑指标作为因变量（outcome variables）进行线性回归，影响程度估计以标准化的值表示。平均体重指数是(标准差SD)，男性中平均TBF(全身脂肪百分比)为24.4，男性中平均TBF为.在男性中，TBF和除杏仁核外所有的皮下灰质结构（丘脑，尾状核，壳核，苍白球，海马体，伏隔核）体积负相关，在女性中，TBF仅与苍白球灰质体积负相关。在男性和女性中，TBF和全局水平FA正相关（女性vs男性，0.05 vs 0.07，全局水平FA标准差变化每TBF标准差变化，p<.001）。女性中，TBF和全局水平MD负相关（-0.07全局水平MD标准差变化每TBF标准差变化，p<.001）。这些发现为肥胖症与更小的皮下结构灰质体积相关提供了证据。另外，肥胖症和白质微结构水分子弥散更高的一致性（coherence）以及更低的弥散程度（magnitude）相关，表明肥胖症对白质微结构的几何组织有不同的影响。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。
引言
肥胖症的疾病负担在过去几十年有明显增长，使得体重过重和相关的新陈代谢疾病成为目前最有挑战性的公共健康问题之一。全球肥胖症大流行不仅导致心血管疾病和2型糖尿病的发病率上升，而且与大脑疾病(如认知能力加速衰退和痴呆)的发病率上升相一致。这些与肥胖相关的不同疾病的共同组成部分被称为代谢综合征，因为它导致低级别的全身炎症并通过复杂的中间途径影响包括肝脏、胰腺、脂肪组织和大脑在内的各种器官。在肥胖症患者下丘脑等结构中发现了中枢神经系统的炎症反应以及伴随的轻微胶质细胞激活，这通常被称为没有外周免疫细胞的神经炎症。这些观察结果受到了前期研究的支持，一项临床前动物实验将高脂高糖饮食和大脑神经炎症改变联系起来，另一项尸检研究发现患有肥胖症的老年人其阿尔兹海默症海马体生物标志物（淀粉样蛋白β和τ）沉积水平更高。大样本影像学研究能够评估肥胖症对大脑结构潜在的有害影响。以高场三维MRI为基础的脑体积指标使得研究者能在区域水平上评估脑体积的差异，并且通过DTI技术能够用各向异性分数（FA，水分子弥散的方向一致性）和平均弥散率（MD，水分子弥散的程度）两个指标评估全局水平和纤维特异性的白质纤维完整度。之前针对肥胖症的影像学研究将身体质量指数（BMI）和更低的灰质体积，更低的白质纤维完整度，以及胰岛素抵抗中下丘脑胶质增生的表现联系起来。然而，肥胖症患者脑中负责饮食行为调节（比如，食物-奖赏环路）的各区域存在结构差异。以生物阻抗方式测量的全身脂肪百分比（TBF）是一种相对而言更准确的测量肥胖的方法，而BMI和腰臀比可能在估计肥胖影响时引发错误分类和偏差。 我们假设TBF和脑体积以及白质结构的完整性负相关，原因可能是系统性炎症。另外，参与食物-奖赏环路的脑区体积降低或者纤维微结构完整性降低可能也与肥胖症相关。在这项研究中，我们通过对大样本普通人群的MRI扫描探究了肥胖症和大脑结构（全局和局部的脑体积以及白质微结构）的联系。
方法
这项前瞻性观察研究的方案获得了国家研究伦理服务委员会的批准（参照11/NW/0382）。获取了所有参与者的书面知情同意。
研究人群和研究设计
英国生物样本库的研究是一项基于人群的队列研究，包括503325位45-69岁参与者。 从全英国招募的参与者参与到2006年起的5年期英国生物样本库研究中。在这些参与者中，接受接下来的MRI扫描的部分被试被纳入了我们的研究（从2014年三月到2018年一月）。数据部分囊括了广泛的基于调查问卷、人体测量学评估、生物样本、遗传学和影像学数据的基线数据。这项研究使用英国生物样本库资源（应用20666）。基于问卷的数据被用于调查以下指标：种族，吸烟状况，饮酒频率，社会经济地位（根据汤森剥夺指数），自我报告的糖尿病和医生诊断的心血管疾病（心肌梗死，心绞痛，中风和高血压），自我报告的针对高血压或糖尿病的高胆固醇药物使用情况。
肥胖的度量
人体测量由受训的研究工作人员完成。体重通过身体成分分析器测量（Tanita BC 418; Tanita Corporation, Arlington Heights, Ill），身高通过壁挂式高度测量器测量(Seca 240; Seca, Hamburg, Germany)，BMI通过体重(公斤)除以计算身高(米的平方)计算，腰臀通过腰围除以臀围计算。TBF(全身脂肪百分比)通过使用电阻抗的人体成分分析器估计。BMI的分类如下：健康体重18-24.9 kg/m2;超重,25 - 29.9 kg / m2;肥胖，30 kg/m2及以上。
MRI数据
脑影像数据通过3T MRI成像仪(Siemens Skyra, Siemens Healthcare, Erlangen, Germany)采集，经由标准的32通道射频接收器头线圈获得。预处理使用FSL包执行，版本为5.0。成像性能评估，影像处理，和影像分析由英国生物样本库研究人员完成，并且是被称为FBP (version 1.0; Biobank Pipeline in FMRIB) 的影像处理和质量控制流水线的一部分。T1加权成像采用三维成像磁化制备的梯度快速采集回声序列(体素, 1.0 x 1.0 x 1.0 毫米; 208 x 256 x 256; 重复时间, 2000 毫秒).T1加权数据首先用FAST做分割，提取灰质白质脑脊液。皮下组织结构通过FIRST提取。颅内容量以灰质白质脑脊液的总容量为基准。我们对于双侧的皮下结构计算了两个半球的平均。另外，为了根据Desikan-Killiany模板得到大脑皮层区域体积，应用视场缩小T1加权体积使用FreeSurfer的默认参数分割皮层。使用单次激发回波平面Stejskal-Tanner脉冲序列（TE，92ms）在50个不同的弥散加权方向（b值，1000和2000 sec/m㎡）采集。特征向量，特征值和FA值通过将1000 sec/m㎡对应b值输入DTI拟合工具（DTIFIT2.0），输出FA值和MD值。为联络纤维、联合纤维和投射纤维计算加权的纤维平均FA值和MD值。全局的FA和MD指标通过将每个参与者双侧所有的白质纤维束指标平均得到。基线指标被表示为百分数或者是平均数标准差，四分位距和全距。多重线性回归被用于计算标准β系数，代表了TBF每标准差变化所引起的因变量指标（脑影像指标）的标准差变化。进行了完整的病例分析，以及通过单因素方差分析来评估体重指数水平(例如，健康体重、超重和肥胖)、特定脑区域体积和白质束是否存在一个或多个平均值差异。所有分析均对年龄、种族、汤森剥夺指数、评估中心、吸烟情况、饮酒频率、糖尿病和心血管疾病因素进行了校正。性别因素的交互作用通过添加一个交互项（TBF(全身脂肪百分比) x sex）被考虑。因为性别因素对于每个脑影像因变量都是显著的，在模型中也考虑了主要的性别效应，对于男性和女性的拟合结果不同（比如β男性和β女性）。体积指标进一步被根据颅腔容积调整，而DTI指标由于部分容积效应的潜在混淆根据脑体积调整。所有的统计学分析经过FDR校正。在所有对于13个全局和皮质下脑体积，49个皮质区域体积和19个FA和MD的白质指标的统计分析基础上，p值的阈值被设置为.023（Benjamini-Hochberg, α = .05），矫正前p值在该阈值以下被认为是在统计上显著的。所有的效应量估计以标准化效应估计β值的形式报告，来为不同的决定变量和因变量提供可比较的，单位独立的效应度量。分析使用R语言下的Mancova.rm包。如果您对脑结构，白质及脑功能数据处理感兴趣，欢迎浏览以下内容（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：
第十五届DTI数据处理班（南京，12.26-31）
第十一届磁共振脑影像结构班（南京，1.12-17)
第三十六届磁共振脑影像基础班（南京，2021.1.6-11）
第七届小动物脑影像班（南京，12.20-25）
第十九届磁共振脑网络班（南京，1.18-23)
第十三届脑影像机器学习班（南京，12.13-18）
第八届任务态功能磁共振数据处理班（南京，3.2-7）
第一届任务态功能磁共振提高班（3.9-14）
第三十七届磁共振脑影像基础班（重庆，1.23-28）
第七届任务态fMRI专题班(重庆，1.14-19）
第二十届磁共振脑网络数据处理班（重庆，2月27-3月4日）
结果
基线特性
在英国生物样本库的研究中，502616名参与者参与了整个队列研究，其中有22 059名参与者接受了脑成像检查。在这些参与者中，有14515名参与者接受了完全分段T1加权的脑MRI检查，在数据发布时(2018年1月30日)，12857名参与者的体积数据和DTI结果数据是可用的。排除回归模型中使用的协变量(n = 656)和异常值(n = 114)数据缺失的参与者后，最终的总体由12087名参与者组成(如图1)。平均年龄为62岁7.3岁(年龄范围，45-76岁)，52.8%(12087人中有6381人)是女性。表1提供了基线特性的概述。
图1 英国生物样本库研究流行病学流程图
表1 参与者人口学数据；其中心血管疾病(CVD)的定义是由医生诊断的心肌梗死、心绞痛、中风和高血压。
肥胖症和性别与脑结构的一般性联系
在进行多元线性回归分析以评估多因素肥胖对脑结构的影响之前，我们先进行一般的整体多元方差分析。多元方差分析显示了BMI指标、包括全局和皮下脑体积(Pillai trace, 0.063; F = 20;df = 36; P <.001)以及特定的皮质区域(Pillai trace, 0.088; F = 7; df =147, P < .001)在内的脑MRI指标的平均差异。对于白质完整性而言，多元方差分析显示出分项BMI指标以及特定的白质纤维束FA值和MD值。在对于各项指标的多元线性方差分析中TBF与性别的交互作用都是显著的，因此接下来的分析都分别汇报男性和女性中的斜率拟合结果。
TBF(全身脂肪百分比)和脑体积影像数据
表2中分别展示了男性和女性全局和皮质下灰质结构的平均值标准差。在男性中，TBF和除杏仁核外几乎所有的皮质下结构灰质体积呈负相关，在女性中TBF仅与苍白球体积呈显著负相关（-0.06的标准差变化每TBF标准差变化，95%置信区间：-0.09，-0.03）（表3，4；如图2）。在男性与TBF相关的皮质下结构中，TBF与苍白球体积的相关性最显著（β=-.13每TBF标准差变化，95%置信区间：-.17, -.10）。与男性相比，女性的TBF和苍白球体积之间的关系明显较弱(男性和女性之间的区别,p=.001)。例如，TBF每增加1标准差，苍白球体积在男性中平均减小27.2mm³(男性平均苍白球体积，1857209).在女性中，苍白球体积则减小11.2mm³。(女性平均苍白球体积，1706mm³±187)
表2 男性女性中不同的MRI因变量的分布情况
表3 TBF和全局脑体积的多重线性回归结果，*表示通过多重比较矫正（阈值错误发现率P = .02）
表4 TBF和皮下灰质体积多重线性回归结果，*表示通过多重比较矫正（阈值错误发现率P = .023）
图2 男性和女性中TBF和大脑各区域体积的标准化回归系数（β值，以颜色条显示）标准化回归系数反映了大脑各区域体积的标准差变化(女性为6.5%，男性为5.5%)。TBF每增加1标准差，苍白球体积在男性中平均减小27.2mm³，在女性中，苍白球体积则减小11.2mm³.结果根据年龄、种族、汤森剥夺指数、评估中心、吸烟、饮酒、糖尿病、心血管疾病和颅内容积进行了校正。错误发现率校正后显著(阈值错误发现率P = .023)。Am =杏仁核，Cn =尾状核，GM =灰质，Gp =苍白球，Hp =海马，NAc =伏隔核，Pu =壳核，Th =丘脑，WM =白质。在女性中，TBF(全身脂肪百分比)和总体脑体积（.04标准差改变每TBF标准差改变，95%置信区间：.02,.06），灰质体积（.03标准差改变每TBF标准差改变，95%置信区间：.01,.05）,白质体积（.05标准差改变每TBF标准差改变，95%置信区间：.02,.07）呈现正相关。在男性中，TBF和白质体积存在正相关，但是在多重比较矫正后并不显著(p=.05)。对于大脑皮层各区域的分析显示，女性中49个区域里21个区域的体积和TBF有关，其中2个区域显示出正相关，负相关主要在颞梭形前皮层和腹侧纹状体区域。对男性而言，49个区域里有19个区域和TBF相关，其中大多数都是负相关。六个区域(颞梭状前皮质、腹纹状体、楔前叶皮质、枕极、楔叶皮质)的皮层体积在男性女性中都和TBF显著相关。对健康体重个体(BMI, 18-24.9 kg/m2)的敏感性分析显示，经过调整和多重比较校正后，总体体积、皮下灰质体积和区域性体积具有类似的相关性。图3中显示了两位TBF低和高的参与者T1加权的脑MRI影像示例。
图3 两位英国生物样本库参与者T1加权的脑MRI示例，左列参与者TBF为13%，右列参与者TBF为49%。MRI影像显示出TBF较高的参与者（右列）有更低的皮下灰质结构体积。
TBF(全身脂肪百分比)和白质完整性
表2中展示了全部研究对象，男性和女性的全局FA和MD值。在校正了潜在的混淆因素之后，TBF在男性（.07标准差改变每TBF标准差改变，95%置信区间：.03,.11）和女性（.05标准差改变每TBF标准差改变，95%置信区间：.02,.08）中和全局FA值正相关（表5，图4）.TBF在男性和女性中与连合纤维的FA值未见相关。大多数联络纤维和投射纤维的FA值在男性和女性中都与TBF体现出显著的正相关。女性中，TBF和全局MD显著负相关。然而，男性中该相关不显著。在男性和女性中TBF和联合纤维、联络纤维以及投射纤维MD都呈现负相关。对于正常体重个体的敏感度分析和全部研究对象在全局FA和MD以及纤维特异性的DTI指标显示出相似的相关模式。
图4 男性和女性中TBF和各DTI纤维FA值及MD值的标准化回归系数。标准化回归系数反映了FA值和MD值的标准差变化(女性为6.5%，男性为5.5%)。结果根据年龄、种族、汤森剥夺指数、评估中心、吸烟、饮酒、糖尿病、心血管疾病和颅内容积进行了校正。错误发现率校正后显著(阈值错误发现率P = .023)。
表5 TBF和全局以及纤维特异性的FA的多重线性回归结果，*表示通过多重比较矫正（阈值错误发现率P = .023）
讨论
利用英国生物样本库研究中采集的12087位参与者大样本多参数成像数据，我们检查了肥胖症与脑的形态结构和微观完整性是否有关。在我们的研究中，我们发现TBF(全身脂肪百分比)和包括区域皮下灰质体积的负相关存在性别差异，这些区域包括：与食物-奖赏回路相关的苍白球和尾状核。我们的效果估计以标准化的β值表示.男性中，TBF5.5%（或一个标准差）的增加和苍白球体积0.13个标准差的降低相关（即27.2mm³）. 女性中，TBF6.6%（或一个标准差）的增加和苍白球体积0.06个标准差的降低相关（即11.2mm³）.对之前提到的肥胖症和更低的灰质体积之间联系的一种可能解释是，肥胖症患者较低级别的系统炎症潜在的不良影响更容易影响灰质而不是白质。这被先前的弗雷明翰心脏研究所支持，该研究表明几种和肥胖症相关的炎症生物标记也和更低的脑体积相关。并且临床前的证据也将高脂饮食和神经炎症的变化以及神经退行联系起来。此外，胰岛素抵抗被认为是认知障碍和在2型糖尿病和老年痴呆症中影像学发现的可能通路。与肥胖影响脑结构相反的另外一种解释是神经系统对体重调节和饮食行为的影响。肥胖症患者更低的灰质体积（主要是额叶和边缘系统区域）表明饮食行为的调控可以被这些区域更低的灰质体积所致的抑制控制能力下降，以及受影响的皮质-边缘结构信号通路所影响。肥胖症患者受影响的抑制控制能力和物质滥用有重叠的临床通路和缺陷，并且有来自功能影像的证据显示出肥胖症患者其纹状体多巴胺受体的水平更低（和成瘾者相似），并且肥胖症患者大脑对于食物相关刺激的反应也与正常人的反应不同（和成瘾者相似）。在我们的研究中，没有发现TBF和杏仁核体积的相关关系，并且在之前的影像学研究中肥胖症患者和健康对照该脑区对食物刺激的响应也未见不同。之前的研究描述了肥胖症患者某些白质纤维束微结构完整性更低，比如胼胝体和边缘束。然而，我们发现TBF和FA值正相关并且和MD值负相关。这意味着TBF作为整体肥胖程度的度量，和水分子的高弥散一致性、低弥散程度相关。这表明肥胖症和白质微结构完整性的关联和之前衰老相关的研究发现相反。我们的研究和此前描述了BMI和FA负相关关系的研究不一致，原因不明。然而，不同之处可能是源于使用的方法不同（比如基于体素的方法，扫描分辨率）。之前的研究将体重正常和超重的被试做组间比较，但我们的研究把TBF作为一个连续变量。然而之前在DTI指标上得到的显著差异也可能是由于假阳性结果所致，可能的原因是之前研究的统计力太低，提高了过分估计效应量的可能性，导致了结果的可重复性较低。之前的研究表明患有肥胖症的男性比起女性更容易受到轻度认知障碍的影响，有研究报告肥胖症男性患者比女性患者的脑萎缩程度更高。我们的研究中观察到了明显的TBF和性别交互作用，并且在男性中皮下灰质结构体积和女性的负相关程度更高。一种可能的解释是雌激素对代谢综合征具有保护作用。TBF(全身脂肪百分比)和DTI联系的性别差异在全局和纤维特异性的指标中更不明显但是也有所体现，男性和女性的相关正负方向一致，但是强度不同。我们的研究也有一些局限性。尽管越来越多的证据表明肥胖对于中枢神经系统和认知功能有负性影响，我们的横断观察研究不能表明其因果关系。另外我们的研究只关注了大脑结构而没有评估认知功能。因为实验室测量结果（如糖化血红蛋白和血清葡萄糖）在我们研究时不可用，并且涉及到体育锻炼和用药情况的问卷只包括有限的被试，这些参数在我们的分析中可能是残余混杂的来源。另外，我们注意到尽管很多的联系在统计上都是显著的，但是效应估计很小。我们研究的大样本量使得我们能够侦测到肥胖指标和脑结构之间的细微联系，这些适中的联系在我们的研究中也是可预期的，因为我们的研究在一般人群中开展，也就包括了不肥胖的人群。需要更多的研究来评估肥胖症患者脑结构随时间的变化，代谢的影响（包括胰岛素抵抗以及禁食和运动引起的代谢反应），以及饮食和休息条件。进一步的研究需要探究在多大程度上更高的内脏脂肪含量（由低级的系统代谢性炎症）引起了对大脑结构和认知功能的影响，这超出了一般性的肥胖度量。此外更多的功能性脑成像研究（比如核代谢和动脉自旋标记的研究）是必要的，因为脑代谢和脑灌注的改变可能是肥胖对于认知功能不良影响的潜在病理生理机制。总而言之，本次研究进一步证明了肥胖与皮层下灰质体积降低相关。另外，肥胖与白质纤维束水分子扩散的高一致性低弥散程度相关，这为肥胖对于白质微结构几何组织的潜在影响提供了新的信息和认识。未来的研究需要评估是否严格的减肥以及对于肥胖相关代谢紊乱的治疗也能对肥胖潜在造成的神经系统异常有积极影响。看完本文，我默默的放下了手里的可乐，奶茶，蛋糕，炸鸡块，薯片，薯条，香肠，冰激凌，巧克力，甜甜圈，这些我从来都不吃的东西。出门随随便便跑了个30公里。思影曾做过几期肥胖相关文章解读，可结合阅读，提高理解，增加启发，增加减肥的信心和动力：
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