肺癌丨精准医疗，术前新辅助治疗的新突破
从目前的临床实践应用来看，肺癌靶向治疗[EGFR（18、19、20、21、遗珠、胞外域、复合突变）、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、KRAS、BRAF、NTRK、NRG1等]、抗血管生成治疗，免疫治疗（免疫治疗生物标志物、超进展、假性进展，耐药机制），化疗，鳞癌诊疗，小细胞癌诊疗，非小细胞肺癌脑转移，非小细胞肺癌脑膜转移，非小细胞肺癌术前新辅助治疗，非小细胞肺癌术后辅助治疗（点击阅读）等这几大主题值得探讨，今天我们分享非小细胞肺癌术前新辅助治疗。
术前新辅助治疗是指有潜在手术机会的NSCLC患者术前所接受的化疗、靶向治疗、放疗等抗肿瘤治疗，以新辅助化疗为主。NSCLC新辅助化疗主要针对IB至IIIA期的患者，亦有IIIB期患者通过有效的术前新辅助化疗降低肿瘤分期从而获得手术机会的报道；放疗做为一种局部治疗模式，多与化疗联合应用，目前尚未有仅给予术前辅助放疗的相关报道，新辅助放化疗多针对于部分局部晚期（包括纵隔淋巴结分期为N2）的患者，其主要治疗目的为通过术前放化疗降低肿瘤分期进而争取手术切除机会。对肿瘤进行准确分期是为NSCLC患者正确制定治疗方案的重要前提之一，纵隔镜及PET扫描是两项对于早期及中期NSCLC患者的重要分期检查，尤其对于明确N分期有重要意义。
术前新辅助化疗始于20世纪90年代。
1994年Rosell在N Engl J Med上发表了用丝裂霉素、异环磷酰胺和顺铂的联合化疗对IIIA期NSCLC患者进行3个周期的术前新辅助化疗。研究组在术前新辅助化疗后接受手术，术后再完成局部放疗。而对照组仅进行手术和术后放疗，结果显示术前化疗患者的DFS和OS均较对照组有明显改善。
Roth等发现IIIA期NSCLC患者术前完成3周期环磷酰胺、足叶乙甙和顺铂化疗，接受手术与单纯手术的患者相比，具有生存优势，但优势只集中在化疗后可以手术的NSCLC患者。
新辅助治疗较术后辅助化疗相比更具优势，其主要作用机制：
①通过术前化疗杀灭敏感的肿瘤细胞得到控制并使病灶缩小，降低肿瘤分期，从而扩大手术适应征，为患者提供根治性手术的机会；
②新辅助化疗可更早的地治疗临床常规影像学检查不能检测到的微小转移灶；
③通过新辅助治疗降低肿瘤细胞的活力，提高手术切除率，减少术中肿瘤细胞向远处播散的能力，从而降低术后复发及远处转移的机率；
④更为客观地判断肿瘤对所选新辅助化疗药物的敏感性，有利于术后辅助乃至解救方案的制定；
⑤对于因各种伴随内科疾病而延迟手术的患者起到控制肿瘤的作用，为其择期手术提供可能性。
新辅助化疗的周期数目前尚未有统一的标准，总结目前诸多有关新辅助化疗临床研究资料可知，新辅助化疗多给予2-3个周期，这可在保证化疗疗效的同时不过度影响患者的体质及免疫力，增加手术耐受性并减少手术并发症的发生。
上述两项研究中所给予的术前放疗剂量均为60Gy左右，但中国版NCCN指南指出术前放疗应谨慎，建议总量44-45Gy，每次分割剂量1.8-2Gy，这可能与不同人种对治疗的耐受性差异有关。
CTONG 1103 （EMERGING）研究：CTONG 1103研究是一项针对EGFR突变阳性的ⅢA-N2期非小细胞肺癌，对比新辅助厄洛替尼和传统含铂双药化疗疗效的全国多中心、随机对照Ⅱ期临床研究，研究结果在2018年ESMO年会上首次公布，并于近期发表于J Clin Oncol。在主要终点客观缓解率（ORR）上，对比新辅助化疗，厄洛替尼新辅助靶向治疗取得阳性结果（54.1%vs 34.3%）。
另一项探索性研究：广东省人民医院联合北京肿瘤医院报道了11例ALK阳性局部晚期（IIIA-N2）NSCLC患者接受新辅助克唑替尼治疗疗效及安全性，并通过治疗前后血浆及组织标本进行动态监测。DOI: 10.1016/j.jtho.2018.10.161
研究方法：研究入组术前病理确诊为N2， Ventana D5F3 IHC伴或不伴FISH确认的ALK阳性患者。对其中一例患者进行治疗前后及手术后动态血浆及组织行NGS检测（覆盖422个基因），另外包括一例病理评估CR患者术前组织同样送NGS检测。为评估整体治疗疗效，患者在术后每3月复查CT，必要时进行腹部超声或头颅MRI检查。
研究结果：所有患者均在术前诊断为局部晚期NSCLC并伴有ALK重排，克唑替尼新辅助治疗起始用药剂量为250mg，每天2次。11例接受克唑替尼新辅助治疗的患者，10例（90.9%）患者取得PR，1例SD。克唑替尼治疗的中位时间为30天（28-120天）。2例（18.2%）患者接受克唑替尼治疗后取得病理学完全缓解！其中1例患者在治疗过程中出现4度肝损伤，患者停药1周后，ALT/AST自行降至正常水平并继续克唑替尼治疗。3例（27.3%）患者在新辅助治疗后取得病理淋巴结降期。所有患者在新辅助克唑替尼治疗后均成功接受了手术切除，其中10例（91%）为肺叶切除，1例（9%）为全肺切除，第8例患者因怀疑4组淋巴结残留，评估为Rx切除，其余均为R0切除。克唑替尼停药至手术的中位时间为11天（7-25天）。所有患者术后未观察到显著术后并发症，1例患者出现肺部感染，1例患者出现术后气促，无围手术期死亡。术后5例患者接受辅助4个周期的化疗/化放疗，4例患者接受克唑替尼辅助治疗，其中2例患者分别在克唑替尼停药2个月和1个月后出现疾病复发。1例患者接受辅助放疗，1例因接受全肺切除未接受辅助治疗。
接受新辅助治疗患者的基线特征
疗效持续时间和肿瘤缩小比例
截至目前，11例患者中，6例出现疾病复发，5例患者仍处于无复发状态。复发患者整体中位无病生存期（DFS）为10.1个月（5.3-20）。6例复发患者中，5例接受了一线克唑替尼治疗，所有患者均取得较好的疗效，其中1例患者一线克唑替尼治疗后进展，PFS为15个月；其余4例患者仍在治疗中，未出现进展（5-26个月）。第3例患者接受新辅助克唑替尼治疗后，影像学评估肿瘤缩小50%（见下图）。对患者治疗前后的组织和动态血浆标本进行NGS测序，发现新辅助治疗后ALK敏感突变和常见肿瘤抑癌基因TP53的突变丰度下降，仅在组织标本中检测到ZNF703.C854T突变丰度升高（见下图）。在血浆标本中，新辅助克唑替尼治疗后，外周血TP53和ALK的突变均未检出并持续至术后。序贯血浆和组织学分析可以为一些个案缓解和复发的模式提供潜在分子学依据。
左图：上为治疗前，下为治疗后的影像学
第4例患者取得病理完全缓解，治疗前的组织标本测序发现ALK融合丰度较低（2.9%），但ERBB3（48.6%），PRDM1（49.4%），PTPN13（47.1%）和UVTA1A1（50.9%）突变丰度较高，此外同时检测到RB1拷贝数缺失。
第3例和第4例患者第ALK和EML4基因测序，发现基因断裂位点
新辅助治疗是否增加手术风险目前尚未有定论，多数学者认为新辅助治疗后的手术治疗是安全的，围手术期的并发症及死亡率均在可接受的范围内。
Betticher等总结了75例经纵隔镜诊断IIIA期（N2）的NSCLC患者接受多西他赛+顺铂方案新辅助化疗的II期临床试验结果，3周期化疗后有48%患者发生了3度药物相关毒性，未有患者发生4度非血液学毒性，围手术期并发症及死亡率分别为17%及3%。有关新辅助放疗后的患者接受手术治疗的安全性亦有相关报道。之前所提及的对216例NSCLC回顾性分析结果显示接受大剂量放疗（60-72Gy）后手术的患者其术后平均住院日为4.5天（2天-57天），17%患者有出血、肺部感染、肺不张相关不良反应发生，2.3%患者死亡，接受肺叶切除术的患者未有支气管残端瘘发生，但在接受全肺切除术的患者中有2例患者出现此并发症。
Gralla等曾通过肺癌症状评估量表来评估接受新辅助治疗的早期NSCLC患者（I期及II期）生活质量情况，患者接受3周期以吉西他滨为主的两药联合化疗方案，于疗前、术前每3周及术后每3个月接受评估直至随访至第12个月，结果示84%患者术后第一次评估ECOG评分为0分，67%的患者相关症状好转或稳定。但部分临床研究显示了不同的结果。
Martin等总结分析了1993年至1999年期间470例接受新辅助放化疗NSCLC患者的临床资料，其中全肺切除术97例，肺叶切除术297例，次全切除术18例，剖胸探查术58例，结果示肺叶及全肺切除术后患者死亡率分别为2.4%及11.3%，右肺切除术后死亡率为23.9%，38%患者出现术后并发症，分析结果示并发症的发生率与是否接受右肺切除术、失血量多少及第1秒用力呼气量大小有关。
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