目前临床上骨质疏松病人的疼痛可用什么药物治疗？
非甾体消炎镇痛药 (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）
NSAIDs 是临床上最常用的镇痛药物之一，也是多种肌肉骨骼疼痛的一线用药，其不良反应主要与增加消化道出血、心血管栓塞、肝肾功损害事件的风险有关。NSAIDs 以抑制PG 生成为核心作用环节而产生抗炎、镇痛效应。而PG 信号传递和COX活性在骨骼正常代谢、损伤修复和OP 病理环境下均有着不可替代的调节作用，长期应用NSAIDs 似乎可对OP 造成负面影响。在NSAIDs的应用上目前存在一些争议，有大量研究发现NSAIDs 可能干扰骨代谢、影响骨折愈合；也有系统评价称已发表的人体试验结果不能证明骨折术后接受NSAIDs镇痛治疗病人发生骨不连的概率增加。根据这些结果有学者建议，在高质量证据进一步确认NSAIDs 对OP 的影响前，短期内应用NSAIDs 控制OPP 应该仍是可选的。
Lisowska B, Kosson D, Domaracka K. Positives and negatives of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in bone healing: The effects of these drugs on bone repair[J]. Drug Des Devel Ther, 2018, 12:1809-1814.
Borgeat A, Ofner C, Saporito A, et al . The effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on bone healing in humans: A qualitative, systematic review[J]. J Clin Anesth, 2018, 49:92-100.
2. 阿片类药物
阿片类药物作为强效镇痛剂，是中重度非NP控制的首选药物。为在老年病人的慢性疼痛管理中，因为避免了潜在的器官损伤风险，使用弱阿片类药物或小剂量强阿片类药物似乎比NSAIDs 安全。但长期使用阿片类药物的病人骨密度 (bone mineral density, BMD) 下降程度比使用对乙酰氨基酚者更为显著，且可增加跌倒和骨折的风险。这可能与阿片类药物的多种机制有关：①阿片类药物的眩晕、镇静等中枢不良反应；②通过直接作用影响骨代谢：阿片类药物与OB 的阿片受体结合，可显著下调骨钙素的表达，降低OB 活性；③通过间接作用影响骨代谢：阿片类药物作用于下丘脑-垂体-性腺轴，导致性腺功能低下、性激素分泌减少，通过内分泌系统使骨量降低。其中某些药物的上述负面作用似乎更轻一些，另一种具有双重机制的中枢性镇痛药—他喷他多 (tapentadol)，可能是OPP 需要长期镇痛时潜在的理想选择，其具有μ受体激动和去甲肾上腺素再摄取抑制两种机制，具有比传统阿片类药物不良反应小、内分泌系统影响轻，而长期疗效与吗啡、羟考酮相似的特点。
3. 抗OP 药物
抗OP 药物按机制可分为抗骨吸收药和促骨形成药，常用的抗骨吸收药物包括双膦酸盐类(bisphosphonate, Bps)、激素替代治疗 (hormone replacement therapy, HRT)、选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator, SERMs)、降钙素、RANKL 抑制剂等，促骨形成药目前只有特立帕肽一种。在使用中发现这些药物通过共同和/或不同的机制，对OP 病人产生明显的镇痛作用。
（1）抗骨吸收药物
双膦酸盐类是最常用的抗骨吸收药物，是绝经后OP病人的一线治疗用药，同时也是男性OP 病人的首选药物，其严重不良反应包括下颌骨坏死和不典型股骨骨折，但非常罕见。Bps 治疗可以显著缓解骨折及非骨折所致的OPP，提高生活质量。这种镇痛的机制与Bps 的抗骨吸收作用有关，Bps 可直接抑制OC 的分化与活化、诱导OC 凋亡，可减少微环境中因骨吸收活动而堆积的H+ 和ATP ，减少对TRPV1、ASICs 和P2X 等伤害感受性受体的激活和敏化。目前常用的Bps（如阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸等）属于含氮Bps (N-Bps)。非含氮Bps (non-N-BPs) 包括依替膦酸 (etidronate) 和氯膦酸盐 (clodronate) 等，无致骨坏死的不良反应，但由于抗骨破坏效应远不如N-BPs，现已很少用于OP 的治疗。最近的研究发现，non-N-BPs 具有更强的镇痛效应，其镇痛剂量小于抗骨破坏剂量，并且这种效应与抗骨破坏作用无关。氯膦酸盐是一个高选择性的囊泡膜核苷酸转运体 (vesicular nu-
cleotide transporter, VNUT) 阻滞剂，可阻止突触前膜释放ATP ，减少嘌呤能受体P2X、P2Y 和P1 腺苷受体的激活，从而减少炎性痛和NP 信号的产生和传递；氯膦酸盐的抗NP 作用甚至比加巴喷丁起效更快、作用更强、持续更久，还可改善炎症性代谢紊乱状态。基于non-N-BPs 的独特性质应该重新考虑它们在OP 和OPP 治疗中的地位。
HRT 与SERMs：雌性激素的降低与增龄可导致抗氧化应激能力减弱、免疫系统活性降低、炎症水平增加等，是绝经后OP 的重要致病因素。由于HRT 可导致血栓、癌变、心血管风险增加等不良反应，现多被SERMs 取。SERMs（如雷洛昔芬、他莫昔芬）选择性激动骨骼上的雌激素受体，可减少骨吸收、同时减轻病人的疼痛、改善生活质量。
除抑制骨吸收而产生的镇痛效应外，还有研究发现SERMs 可抑制TRPV1 及TRPA1、TRPM2（TRP 超家族中的另两个亚家族成员）的激活，减少Ca2+ 内流、减少外周痛觉神经元氧化与损伤。
降钙素 (calcitonin)：降钙素由甲状腺滤泡旁细胞分泌，对骨代谢与钙、磷代谢起生理性调节作用。在OP 的治疗领域，降钙素是一类经典有镇痛作用的抗骨吸收药物。其镇痛机制与促进β-内啡肽、调节5- 羟色胺 (5-Hydroxytryptamine, 5-HT) 能系统以及特殊的电压门控钠通道调节有关。
RANKL 抑制剂：地诺单抗 (denosumab)，亦称迪诺塞麦、狄诺塞麦、地舒单抗等，是一种在国外已广泛使用的抗骨吸收药物。同样地，除阻止骨丢失、预防骨折外，无论伴或不伴有脊柱脆性骨折，地诺单抗治疗都显著改善病人的疼痛，甚至缓解程度高于双膦酸盐治疗组。地诺单抗是一种单克隆抗体，对核因子-κB (nuclear factor-κB, NF-κB) 受体活化因子配体 (receptor activator of NF-κB ligand, RANKL) 有高度亲和力，可与 RANKL 特异性结合，
减少RANKL 与其受体—OC 前体细胞上的NF-κB受体活化因子 (RANK) 的结合，抑制RANKL-RANK-OPG（护骨素）信号通路对OC 的激活，发挥强大的抗骨吸收作用，从而通过降低H+ 及ATP 等的水平减少疼痛信号产生。地诺单抗也存在与Bps 相似的不良反应，地舒单抗目前已在国内上市。
（2）特立帕肽 (teriparatide)
特立帕肽是目前唯一确认可促骨形成并用于临床的药物，是人内源性甲状旁腺激素的活性片段，可直接刺激OB 活性并增加钙吸收、减少钙排泄、促进骨形成，降低OP 病人再次骨折风险，缓解中到重度疼痛。通常认为，这种镇痛效应与特立帕肽促进骨形成、稳定骨结构有关。这种效应还与特立帕肽下调了白细胞介素 (interleukin, IL)-1β、IL-6 和肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor, TNF-α) 的表达有关。
Kong M, Zhou C, Zhu K, et al . 12-month teriparatide treatment reduces new vertebral vompression fractures incidence and back pain and improves quality of life after percutaneous kyphoplasty in osteoporotic women[J]. Clin Interv Aging, 2019, 14:1693-1703.
Dohke T, Iba K, Hanaka M, et al . Teriparatide rapidly improves pain-like behavior in ovariectomized mice in association with the downregulation of inflammatory cytokine expression[J]. J Bone Miner Metab, 2018, 36(5):499-507.
（3）维生素D (vitamin D)
维生素D 和钙剂都是OP 防治中的基础营养补剂，其中维生素D 的主要活性形式1, 25-二羟维生素D3，有调节钙转运和磷酸盐代谢的作用。有证据表明与单用雷洛昔芬治疗的绝经后OP 病人相比，联合维生素D 治疗组可获得更明显的疼痛缓解和生活质量改善。除作为营养补剂以外，现已认识到维生素D 缺乏与多种疼痛性疾病相关，补充维生素
D 可缓解疼痛，并可能是通过免疫调节和炎症抑制等作用而产生镇痛效能，但其应用剂量等问题还尚未明确。
Ohta H, Hamaya E, Taketsuna M, et al . Quality of life in Japanese women with postmenopausal osteoporosis treated with raloxifene and vitamin D: Post hoc analysis of a postmarketing study[J]. Curr Med Res Opin, 2015,31(1):85-94.
Helde-Frankling M, Björkhem-Bergman L. Vitamin D in pain management[J]. Int J Mol Sci, 2017,
18(10):2170-2179