警惕！只顾消灭肿瘤，却忽略这个问题，有很大风险！

在肺癌当中，靶向治疗凭借其显著小于化疗的副作用，以及良好的肿瘤控制效果，深受患者青睐。

尤其是携带有EGFR19、EGFR21等常见突变的患者，靶向治疗有很大可能效果极佳，故EGFR突变也被称为“黄金突变”。更棒的是，亚洲肺癌患者中（尤其是不吸烟者），出现EGFR突变的概率很高！

即便如此，依然有不少肺癌患者并没有EGFR19或21突变，而是携带了某些罕见突变。这些突变虽然也有靶向药可用，但靶向治疗的效果如何，是否会很快耐药，耐药后该怎么办等问题，很多患者并不清楚，各种说法也不统一。

今天我们要分享的案例主人公沙女士，正是一名EGFR罕见突变携带者（EGFR18和20突变），我们一起看看她的经历。

一

 患者基本情况介绍

沙女士大约70岁出头，一年前，她出现了无明显诱因的长期干咳，但没有当回事。她不知道的是，久久不愈的咳嗽，正是可能罹患肺癌的代表性症状之一。

几个月后，由于咳嗽逐渐加重，且出现了胸闷气短症状，沙女士去医院进行了检查，结果被确诊为肺癌。

影像结果显示，除了右肺中叶大约3cm的肿块外，包括她的双侧锁骨区、纵膈内、右肺门、右侧胸膜、胸椎也存在疑似多发转移灶，且存在不少胸腔积液。

此时，沙女士被判定无法手术根治，故通过药物治疗与癌共存将是优先选择，因此，如果可以用上副作用小、疗效好的靶向治疗，当然更好。

基因检测结果显示，沙女士携带的基因突变属于罕见突变，分别为EGFR18（G719X）和EGFR20（S768I），丰度均在1%上下，肿瘤突变负荷（TMB）也非常低。

拿到这个结果后，沙女士可谓忧心忡忡，因为有病友表示，基因突变丰度如果太低，意味着药效很可能会不佳，或很快会耐药。

主治医生也对靶向治疗的预期不乐观。他认为，虽然检测报告中显示，诸如阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼等多款药物可以使用，但单独用药可能效果不佳，应联合化疗、抗血管生成类药物等其他手段治疗。

在医生建议下，沙女士开始口服阿法替尼，并先后接受了两次贝伐单抗（抗血管生成药）联合顺铂（化疗）的胸腔灌注治疗。

治疗期间，医生还提出，患者可以考虑尽早尝试PD-1等免疫治疗。

二

哈佛专家指明未来方向

由于各方都对自己靶向治疗信心不强，加上害怕快速耐药后陷入无靶向药可用的处境，沙女士迫切地需要了解未来的治疗方向，以及如果当前治疗效果不佳，是否还有其他选择。

因此，沙女士通过盛诺一家很快预约到了美国哈佛大学医学院附属医院的肺癌专家Rabin博士，以远程会诊的方式对自己当前多个疑虑进行解答。

Michael S. Rabin，MD

美国康奈尔大学医学院医学博士

哈佛大学医学院内科学助理教授

哈佛大学医学院附属丹娜法伯癌症研究院肿瘤内科专家

曾任Lowe胸腔肿瘤中心临床主任

1、考虑到丰度和具体突变，您认为患者当前的阿法替尼治疗是否合适？

Rabin博士：丰度低不直接与靶向治疗效果相关。很多患者检测结果丰度低，但实际疗效很好。

关于G719S和S768I这两项罕见EGFR突变，目前阿法替尼确实是标准治疗方法。因此我赞同当前患者使用的阿法替尼靶向治疗方案。

2、 当前方案如果耐药或效果不佳，后续还有其他靶向治疗可选吗？

Rabin博士：奥希替尼对于G719S突变可能有效，因此也可以使用。另外根据Summit的临床试验显示，口服靶向药奈拉替尼（Neratinib），可用于患者一线治疗失败后的治疗。在临床试验中，一小组患者的部分缓解率达到了60%，每日使用剂量为240mg。奈拉替尼的常见副作用是腹泻，通常患者可耐受。

除此之外，该患者可能受益的临床试验也有一些，因此无需担心后续无药可用，未来还有不少选择。

比如TAK-788（mobocertinib），该药已获得FDA授予突破性药物资格，临床试验中用于治疗EGFR罕见突变的非小细胞肺癌，数据也不错，且既往用过其他靶向药或做过免疫治疗的患者也可使用。

3、 医生建议阿法替尼联合抗血管生成药物贝伐单抗，您怎么看？

Rabin博士：我不建议患者选择阿法替尼联合贝伐单抗。因为贝伐单抗具有心血管相关副作用，而该患者的资料显示，她具有心血管疾病既往史，并安装有心脏支架，存在相关风险。

另外，截至目前，尚未有足够证据证实这种联用方法比单独的靶向治疗更有效。

疗效并不一定更好，且风险上升，所以这种联合治疗我不认为是更好的。

4、 当患者无法继续靶向治疗时，下一步方案该选择什么？

Rabin博士：如果患者所有靶向药耐药，或无效，且再次基因检测也无新的可靶向突变，那么可以考虑化疗。对于非小细胞肺癌，卡铂+培美曲塞的联合化疗方案是比较有效的。

对于PD-1等免疫检查点抑制剂，由于该患者属于具有EGFR突变的肺腺癌，因此即便PD-L1表达很高，通常免疫治疗的有效率也不高，这可能也在一定程度上反映其肿瘤突变负荷很低。

假设患者希望尝试免疫治疗，那么考虑到很低的起效率，我会建议考虑免疫联合化疗，而非单独的免疫治疗，因为二者可能存在某种协同作用。

5、 如果患者未来发生脑转移该如何应对？

Rabin博士：如果未来发生脑转移，具体治疗方式将取决于脑转移灶的数量。

比如说，当病灶比较少的时候，医生使用立体定向放疗会非常有效。如果存在较大的占位，那么可以考虑手术治疗。

目前，立体定向放疗也有了较大发展，一些优秀的神经放疗科医生可以治疗10处甚至更多脑转移灶，而非只能处理几处。

6、 关于胸水，胸腔灌注治疗是否合理？还有医生建议尝试核素治疗，您怎么看？

Rabin博士：我院不使用这两类治疗方法，因此无法判定。

不过，如果患者的胸腔积液持续存在，且难以通过化疗等全身药物治疗改善，那么我们通常会考虑置入胸膜导管（Pleurx）以便重复引流，改善患者症状。

7、 患者后续随访该怎么做？

Rabin博士：我会建议每2-3个月行胸部CT复查。如果出现突发的可疑症状，那么应随时前往医院进行检查。另外，我建议每6个月复查脑部MRI以防脑转移。

三

小结

经过本次远程会诊，沙女士对自己的情况有了不少新的认知。虽然针对当下的靶向治疗——阿法替尼方案并未被改变，但Rabin博士对于患者基因检测结果的解读、对各类疗法的详细分析，以及对未来治疗路径的清晰规划，毫无疑问让她的恐惧感大幅减轻了。

通过本案例，其他肺癌患者应该注意到哪些有用知识呢？我们总结一下：

其一，拿到基因检测报告后，如果有靶向药突变，那么无论丰度多低，都不用太过悲观。现实中很多突变低丰度患者的靶向治疗效果非常好，耐药时间也不短。

其二，肺癌患者中，很多为老年人，因此在治疗过程中，一定不能只顾着消灭肿瘤，而应从整体上考虑患者的基础病和身体情况。尤其是伴随有严重心血管问题的肺癌患者，只顾消灭肿瘤，忽视了整体，其实有很大风险！

其三，即便当前已上市药物均耐药或无效，也不意味着患者之后无路可走，因为在咨询专业人士后，患者可能会惊讶地发现，原来后续还有很多新药临床试验或国内尚未上市药物可供选择。

除了药物，一些“老技术”其实也有了很大的发展。比如立体定向放疗，曾经可能只能治疗数枚脑转移病灶，但现在，一些优秀的医生已经可以治疗超过十枚。

上述几个知识点，在肺癌治疗中，不过沧海一粟。相对于紧跟前沿医学发展的权威专家来说，新的理念、新的研究成果，都是每天在随手用到的 “常识”。

但对于患者来说，很多时候得到一句这样的“常识”，也许就能逆转自己的命运，做出正确的选择，又或者消除掉患者和家属长久存在的提心吊胆，重塑治疗的信心。

比如到底做不做手术、具体选择什么术式、要不要放疗、选择什么药治疗、耐药后换药、单药治疗还是联合治疗、如何权衡毒副作用和疗效、是否考虑入组某个新药临床试验…

而这些，都只需足不出户，在家中的一次与国外专家“面对面”的视频会诊，即可得到细致的指导意见。

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