高产团队—高天明教授再度揭示调控恐惧记忆消散的分子机制

严重创伤事件会在大脑中产生持久性、负性记忆，随后可能发展称为创伤后应激障碍（PTSD）。恐惧记忆的消散是战胜条件性恐惧的主要过程。这种消散记忆的形成最初是不稳定的，最终形成稳定的记忆。这种记忆的巩固过程依赖于在几分钟到几小时的时间尺度下突触可塑性变化或数周到数年时间尺度下神经环路的整合。

内侧前额叶皮层是调控恐惧记忆的核心脑区，可进一步细分为边缘下皮层(IL)和前边缘皮层(PL)。小清蛋白（PV）阳性抑制性中间能神经元是皮层主要的神经元类型，在神经元的胞体和近端树突形成胞体周围抑制作用，在神经振荡的形成中发挥关键作用。

已有研究表明经验或环境依赖的记忆改变是通过靶向不同分化阶段的PV能神经元实现的。表达低水平的小清蛋白和GAD67，接受高密度抑制性突触输入的PV能神经元称为低分化的PV能神经元；表达高水平的小清蛋白和GAD67，接受高密度兴奋性突触输入的PV能神经元称为高分化的PV能神经元。

2021年10月25日南方医科大学基础医学院高天明教授研究团队从皮层PV能神经元网络的可塑性角度出发，阐述了恐惧记忆消散的关键过程，并进一步找到了调控这一过程的分子:neuregulin1-ErbB4.

高天明教授团队今年已经发表多篇高影响因子的文章，神经周K编辑部解读其中部分文章，点击可查看详细解读内容：

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消散训练后PV能神经元网络可塑性变化

研究人员对条件性恐惧训练成功后的小鼠分别进行每隔1天、2天、3天的消散训练，其中每隔1天或2天的消散训练能够有效降低小鼠的恐惧记忆的表达，但是每隔3天训练后并不能发挥上述作用。

在消散训练中，IL脑区低分化PV能神经元比例增加，高分化PV能神经元比例降低，而在PL脑区并未出现这种PV能神经元网络可塑性的变化。

激活或抑制PV能神经元改变其可塑性

研究人员发现慢性激活PV能神经元低分化PV能神经元比例降低，高分化PV能神经元比例升高，抑制PV能神经元则发挥相反的作用。在消散训练过程中，通过人为的降低低分化PV能神经元比例后小鼠的恐惧记忆消散出现障碍。这就表明消散记忆的形成依赖于低分化PV能神经元网络。

为了进一步弄清楚调控上述PV能神经网络的分子机制，研究人员检测了消散学习后已知的调控抑制性神经元功能和发育的分子水平变化，其中neuregulin 1 (NRG1)变化最为显著。通过药理学手段或干扰RNA技术内源性降低IL脑区的NRG1后能够诱导增加高分化PV能神经元的比例。

NRG1 通过激活 ErbB 酪氨酸激酶发挥其功能，其中 ErbB4 是唯一一种既可以与 NRG1 结合又可以成为功能活性酪氨酸激酶。在抑制ErbB4后也可以增加高分化PV能神经元的比例。上述结果表明NRG1-ErbB4信号可调控PV能神经元网络的可塑性。

在消散学习过程中，抑制IL区域NRG1活性或敲低ErbB4后可阻碍消散记忆的形成，在外源性增加NRG1后能够促进消散记忆。这些结果表明NRG1-ErbB4信号调控恐惧消散过程。随后的实验发现NRG1信号调控记忆消散的过程是依赖于改变PV能神经元网络可塑性的。

总的来说，消散学习过程中引起IL区域PV能神经元网络可塑性的变化（低PV能可塑性），这种可塑性的形成主要是IL区域NRG1的表达增加，随后激活ErbB4，最终引起高分化PV能神经元比例的降低。

【参考文献】

1.Karunakaran S, Chowdhury A, Donato F, Quairiaux C, Michel CM, Caroni P. PV plasticity sustained through D1/5 dopamine signaling required for long-term memory consolidation. Nat Neurosci. 2016;19:454–64.

2.Donato, F., Rompani, S.B. & Caroni, P. Parvalbumin-expressing basket-cell network plasticity induced by experience regulates adult learning. Nature 504, 272–276 (2013)

3.https://doi.org/10.1038/s41380-021-01355-z

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