本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2021,37(10)：1002-1004
DOI：10.19538/j.fk2021100105
【引用本文】尚晨光，刘朝晖 .妊娠期外阴阴道假丝酵母菌病的筛查与诊治 ［J］.中国实用妇科与产科杂志，2021,37(10)：1002-1004.作者：尚晨光，刘朝晖
基金项目：国家自然科学基金面上项目（81771530）
作者单位：首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院，北京 100026
通讯作者：刘朝晖，电子信箱：23662161@qq.com
外阴阴道假丝酵母菌病（vulvovaginal candidiasis ，VVC）是全球范围内常见的妇产科外阴阴道炎症性疾病。引起VVC的主要致病菌为白假丝酵母菌，还包括光滑假丝酵母菌、热带假丝酵母菌和近平滑假丝酵母菌等在内的非白假丝酵母菌。在多种因素如妊娠、滥用抗生素、性生活活跃、因糖尿病或人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）引起的免疫抑制状态等的影响下，作为条件致病菌的假丝酵母菌增多，阴道内乳杆菌优势状态被削弱。妊娠期女性因其激素水平改变、容易合并糖代谢异常及免疫系统异常等，使VVC发病率高于非妊娠期女性。妊娠期VVC通过内源性和外源性两种途径传播，因妊娠状态的特殊性，治疗通常采用阴道局部咪唑类药物。妊娠期VVC的高复发率、假丝酵母菌耐药以及导致的不良产科和新生儿结局，仍是临床工作中面临的挑战。多项研究数据表明，约75%的女性一生至少发生1次VVC，其中40%~45%女性会再次发生VVC，4%~20%的女性可能发生复发性VVC。妊娠是公认的发生VVC的高危因素，约90%妊娠期VVC的致病菌为白假丝酵母菌，而非白假丝酵母菌包括光滑假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌以及极少见的酿酒假丝酵母菌等引起的VVC较为少见，通常不引起明显的临床症状和体征。Fardiazar等的前瞻性研究通过对比妊娠早、中和晚期VVC的复发情况，发现与妊娠早期VVC相比，妊娠中、晚期的VVC更容易复发。Leli等对妊娠和非妊娠女性有或无VVC症状以及假丝酵母菌在阴道中定植情况的研究表明，妊娠期女性阴道环境中更容易发生假丝酵母菌定植，妊娠期和非妊娠女性阴道中发生假丝酵母菌定植的百分比分别为31.4%和19.9%，两者发生无症状VVC的百分比分别为46.5%和16.0%。Farr等对妊娠10~16周女性的研究数据表明，无症状VVC占13.5%，复发性VVC占2.2%。妊娠女性的生理或病理状态对假丝酵母菌的易感性有不同程度的升高，进而用于治疗妊娠期VVC的费用增加，给社会造成了严重的经济负担。
2.1 妊娠期VVC的主要表现 非妊娠和妊娠女性VVC的典型症状并无明显不同，主要包括瘙痒、灼热、红肿、水肿和分泌物增加等。妊娠期发生VVC的机制仍不明确，目前认为，一方面与假丝酵母菌自身致病因素有关，主要包括假丝酵母菌的黏附力、细胞外酶活性以及酵母相向菌丝相转化；另一方面与妊娠期激素水平变化有关，妊娠晚期雌激素分泌增多，阴道上皮细胞在雌激素作用下合成糖原增加，后者有利于假丝酵母菌定植；同时，妊娠期女性机体为了减少对携带异体抗原胚胎的排斥作用，细胞免疫功能下降，这些因素均促进了假丝酵母菌增殖。妊娠期同时伴有血糖升高也会造成免疫水平降低，进一步削弱阴道微环境对假丝酵母菌的抑制作用。基因多态性如dectin-1基因中Y238X等因素也可使机体对假丝酵母菌的易感性增加。
2.2 妊娠期VVC的筛查和诊断 妊娠期VVC的诊断与非妊娠期大致相同，有外阴阴道炎症状或体征的妊娠期女性，同时阴道分泌物中找到假丝酵母菌芽生孢子及假菌丝即可明确诊断。目前主要通过10%氢氧化钾湿片法（敏感度50%~85%）或革兰染色法诊断。然而，有症状且真菌培养阳性的VVC中，约50%的女性其显微镜检查并未见到假丝酵母菌菌丝及芽生孢子，对阴道显微镜检阴性的有症状VVC女性，进行真菌培养明确诊断是有必要的。因菌群集落的数目并不能决定VVC的严重程度，并没有统一、标准化的定量方法评估真菌培养结果，目前仍是基于菌群集落形成的定性方法来进行判定。单纯的VVC并不引起阴道pH值改变，阴道pH值测定有助于与其他类型阴道炎进行鉴别。
治疗妊娠期VVC的主要目的之一是缓解症状，尤其是反复发作的妊娠期VVC引起的明显不适，其中包括情绪、症状和体征等；另一个重要目的是减少母儿不良结局的发生。通常情况下，阴道上皮细胞在乳杆菌作用下产生细胞因子和炎性因子。假丝酵母菌通过对阴道上皮细胞黏附、内吞和主动渗透发挥其病理作用。首先，假丝酵母菌黏附于阴道上皮细胞，在上行性感染过程中，一方面通过阴道上皮细胞上受体的介导发生细胞内吞作用，一方面在细胞内或细胞间形成菌丝发挥侵袭作用，同时也产生包括天冬氨酰蛋白酶等在内的蛋白酶，通过降解阴道上皮细胞之间的紧密连接蛋白，导致阴道上皮细胞发生坏死或凋亡。最终羊膜囊的张力和弹性异常使胎膜早破的发生风险明显增加。胎膜早破时间长、孕期行子宫颈环扎术的女性，同时阴道内有假丝酵母菌定植，也可能发生较为少见的绒毛膜羊膜炎。若羊水发生假丝酵母菌感染，新生儿发生先天性皮肤假丝酵母菌病、口腔假丝酵母菌病、假丝酵母菌性脑膜炎和假丝酵母菌性肺炎的风险增加，严重情况下可能引起假丝酵母菌败血症等。假丝酵母菌的垂直传播是导致新生儿早产和低出生体重的重要原因。与正常阴道菌群的妊娠期女性相比，妊娠早期VVC与新生儿早产和低出生体重有关。也有研究指出，与妊娠早期相比，妊娠中期发生VVC更容易导致新生儿早产和低出生体重。此外，外阴阴道炎症状态可使组织局部水肿、血液循环不良、凝血机制异常，会阴组织弹性差，分娩过程中软组织容易损伤，影响产后会阴切口愈合，使产褥感染的风险增加。无论非妊娠期或妊娠期，发生VVC的治疗原则均是去除诱因、规范化抗真菌治疗以及个体化治疗。有研究表明，妊娠早期或中期口服氟康唑可能引起胎儿骨骼肌系统先天性畸形、流产等不良结局，目前推荐阴道局部使用咪唑类药物作为治疗妊娠期VVC的一线用药。既往的研究指出，低剂量咪唑类阴道用药的7d治疗有效率为90%，而4d用药治疗的有效率仅为50%，同时，并没有更好的证据表明高剂量（500mg克霉唑阴道栓剂或10%克霉唑乳膏5g连用7d、1200mg咪康唑阴道胶囊单次用药）阴道用药的治疗效果更好。目前，针对妊娠期VVC的治疗，国内外均推荐使用低剂量、长疗程的方案以最大限度地减少药物暴露。中华医学会妇产科学分会感染性疾病协作组2012年发布的《外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）诊治规范修订稿》中指出长疗程方案优于短疗程方案。美国疾病控制和预防中心（CDC）发布的《2015年性传播疾病治疗指南》推荐7d剂量的阴道内唑类用药，包括1%克霉唑乳膏5g、2%咪康唑乳膏5g、咪康唑栓剂100mg或0.4%特康唑乳膏5g，1次/d。英国性健康和艾滋病协会发布的关于急性期妊娠期VVC的治疗，同样推荐7d用药疗程，即500mg克霉唑阴道栓剂，1次/d；替代方案则可选用10%克霉唑乳膏5g、克霉唑阴道栓剂200mg、益霉唑阴道栓剂150mg、咪康唑阴道胶囊400mg、2%咪康唑乳膏5g，也可使用1200mg咪康唑阴道胶囊单次用药。此外，还推荐了妊娠期复发性VVC的治疗方案，即强化治疗阶段可根据症状将用药时间延长至10~14d，巩固治疗阶段则可选择克霉唑阴道栓剂500mg每周用药。健康的阴道微环境中优势乳杆菌的存在有助于预防下生殖道炎症发生，对于外源性益生菌的有效性仍没有统一结论。一项双盲随机对照研究表明，自妊娠中期起口服益生菌直至妊娠晚期，肠道菌群微环境有助于改善高总胆固醇和高低密度脂蛋白胆固醇状态，但对妊娠结局并无明显影响。另一项荟萃分析也指出，口服益生菌后并没有改善早产和罹患妊娠期糖尿病的风险。但也有研究提出，非妊娠期女性发生VVC时，益生菌作为抗真菌治疗中的辅助用药，可短期内提高临床治愈率和真菌学治愈率，同时降低1个月内的复发率，但辅助治疗的长期效果仍不明确。对妊娠期无症状阴道假丝酵母菌定植是否进行治疗仍存在争议。Roberts等对妊娠期无症状阴道假丝酵母菌定植的研究显示，妊娠早期在低毒性微生物的作用下建立的炎性反应，可能是导致早产的因素之一，有必要对无症状阴道假丝酵母菌定植进行治疗，在炎症反应出现后进行干预的效果可能有限。英国性健康和艾滋病协会认为，对妊娠期无症状阴道假丝酵母菌定植无需治疗，仅有假丝酵母菌定植并不会增高早产和低出生体重儿的发生率。德国多个学会推出的相关指南也指出，对免疫系统正常的无症状阴道假丝酵母菌定植无需进行治疗，妊娠早期应用局部唑类药物治疗是否可以减少早产发生有待进一步研究，但在妊娠晚期预防性用药有助于减少新生儿鹅口疮和尿布皮炎的发生。目前仍需要证据充足的前瞻性研究来说明治疗无症状阴道假丝酵母菌定植的必要性。综上所述，妊娠期VVC的发生机制仍不甚明确，其治疗仍存在争议。合理的产前感染筛查方法和策略可减少妊娠期VVC的发生，采用有效治疗在改善妊娠期女性症状的同时，还可减少新生儿不良结局，进一步降低新生儿病率和死亡率，但众多问题仍需研究。（参考文献略）
