前沿速报 | 给肿瘤标记物定“身份”，精准用药提高生存近一倍！
抗癌没有那么容易，每个药有TA的脾气，
到了精准医疗时代，基因检测才是捷径。
——小觅蜂
最近，小觅蜂关注到乳腺癌觅友”LIttleeeM“在觅健社区发布的一篇帖子，内容是关于基因检测经历的。
点击小程序阅读LittleeeM的帖子
原来，将母亲的组织切片（白片）从医院借出后寄到基因检测公司，就能立刻进行多靶点的基因检测，等候周期大概是2周。
而且，为了尽可能找到足够多的靶向药用药证据，这位觅友一次查了508项标记物，几乎覆盖了全部的乳腺癌靶点。
这次检查无疑是成功的，其中发现的两个阳性靶点阳性，直接指向了两个高效靶向药，极大的增加了患者康复的信心。
小觅蜂也格外为LittleeeM感到高兴。
同时，也想和大家探讨一个问题，那就是——
对于复发/转移的晚期乳腺癌患者，是不是基因检测的标记物越多越好？
如果经济条件允许，有没有必要一次性把所有项目都做完？
其实，国外的专家早在这个问题上吵得不可开交。
英国剑桥大学医院国民健康服务（NHS）基金会的Marc Tischkowitz博士，作为一个资深的肿瘤学家，他就提出了负面意见。
Tischkowitz博士举了这样一个真实案例：
一位女性患者进行了一项乳腺癌多基因检测。
除了与乳腺癌治疗有关的结果以外，测试结果出了一个意外事件，那就是发现患者的基因组里携带了CDH1突变，这一突变能使弥漫性胃癌的风险增加70％！
这意味着，患者的基因与某种罕见却预后很差的胃癌有密切联系，预防性胃切除成为必须考虑的治疗手段。
就这样，这个可怜的患者，不仅要担心乳腺癌的问题了，接下来还要时刻提防自己的胃是不是出了毛病。
Tischkowitz博士评论道，对晚期乳腺癌患者来说，使用大范围基因检测恐怕不合时宜。
他还与同事Amy Taylor博士一起写了一封评论文章发表在临床肿瘤学杂志上，抨击了最近发表在该杂志上的一项鼓励做大面板基因检测的研究。
神仙打架，看着精彩，可问题并没有解决。
对于晚期乳腺癌患者，究竟该怎样基因检测，到底要不要做全，小觅蜂表示很头痛。
所幸，巴黎第十一大学的R Condorelli博士及其同事们利用循证医学方法给出了一个基因检测的量表——ESCAT，也就是所谓的“分子靶标临床可操作性量表”。
他们在最近一期的“肿瘤学年报”中发表了这个量表，介绍了这种新的基因变异评估方法。
这个量表之所以价值重大，首先是因为引用的数据比较全面，他们仔细研究了所有的公共数据库，确定了40余种最有可能与乳腺癌相关的基因突变。
还进行了大量的文献综述综述，最终将这40个所谓的驱动基因“排排序”，纳入到ESCAT的整体框架中来，临床指导深度非常可观。
这里小觅蜂就捡重点说一说这个框架是怎么定义肿瘤基因的，这些基因又指向了哪些标记物。
今天的内容可以说是”干货满满“，一定要记得收藏起来。
ESCAT量表首先根据临床研究的证据等级将肿瘤驱动基因分为六个等级，Ⅰ级基因的证据可信度最高，其他等级的基因的治疗指导意义随之下降。
具体来说：
Ⅰ 级标记物，指导的靶向药能够使疾病获得有效治疗，应被视为常规医疗标准，是最可信赖的。
Ⅱ 级标记物，收集证据的过程中发现了“较好的”效果，一定程度上可作为临床治疗选择
Ⅲ 级标记物，由于不能保证疗效，因此建议患者参加临床试验
Ⅳ 级标记物，缺乏临床资料，目前只有动物实验证据，可以考虑早期临床试验，也不能保证疗效
Ⅴ 级标记物，治疗过程中有客观反应，但临床意义不明显，也就是说预后并无改善，患者可以考虑入组药物联合治疗临床试验尝试治疗
Ⅹ 级标记物，已有证据证明治疗上不可行，因此临床上不考虑使用其指导用药
ESCAT还根据临床研究设计的前瞻性、可预测性等将每层标记物细分成 A，B，C三类，A类数据最可靠。
重点来了！
接下来就为大家介绍一下最有临床指导意义的五个Ⅰ级标记物，同时把指导靶向药也附在后面。
IA级标记物 ERBB2扩增
推荐指数：⭐⭐⭐⭐⭐⭐
靶向药：曲妥珠单抗，拉帕替尼
主要试验证据：NSABP-B31和NCCTG N9831
ERBB2扩增，也就是HER2扩增。
相应的靶向药可明显改善早期和晚期乳腺癌的总生存期(OS)和无进展生存(PFS)。
两个三期临床试验证实了：
曲妥珠单抗治疗3年的无进展生存率为12%。
作为对照，HER2低表达乳腺癌则没有患者获益。
还有一种小分子HER2靶向药——拉帕替尼，也被临床证实有效。
一项随机试验比较了拉帕替尼和紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌的效果。
作为一种一线治疗方法，拉帕替尼组的无进展生存期为36.4周，明显高于常规化疗的25周。
在HER2阴性亚组中，拉帕替尼治疗组则没有改善。
IA级标记物 胚系BRCA 1/2突变
推荐指数：⭐⭐⭐⭐⭐⭐
靶向药：PARP抑制剂——奥拉帕尼（Olaparib）、卢卡帕尼（Rucaparib）和尼拉帕尼（Niraparib）
试验证据：随机对照III期OlympiAD
在随机对照III期OlympiAD试验中，胚系BRCA 1/2突变的转移性乳腺癌患者奥拉帕尼组的PFS（无进展期）明显提高，中值明显长于标准治疗组(7.0个月vs . 4.2个月; HR 0.58)。奥拉帕尼组有效率为59.9%，比标准化疗治疗组的28.8%高出近一半。
针对另一项较新的PARP抑制剂的研究，随机对照的III期EMBRACA中，PFS（无进展生存期）提高到8.6个月。
IA级标记物 PI3KCA基因突变
推荐指数：⭐⭐⭐⭐⭐⭐
靶向药：alpelisib
试验证据：III期随机试验SOLAR-1
通过与安慰剂组比较，联合氟维司群治疗的PIK3CA抑制剂alpelisib能使PFS提高至11个月，是对照组的两倍。
靶向药在非突变组中则没有任何改善。
IC级标记物 MSI（微卫星不稳定）
推荐指数：⭐⭐⭐⭐⭐
推荐药：PD-1抑制剂——派姆单抗（K药）
试验证据：5个非对照、开放标签、多队列、多中心和单臂试验
总有效率(ORR)可高达39.6%
试验中的乳腺癌患者均得到了部分缓解（PR）。
IC级标记物 NTRK基因融合
推荐指数：⭐⭐⭐⭐⭐
推荐药：Larotrectinib
试验证据：LOXO-101
在LOXO-101试验中证明了其有效性。共纳入55例患者接受拉罗替尼治疗，其中1例为乳腺癌患者(2%)。客观反应率（ORR）为75%。而且，71%的患者持续反应超过1年，55%的病人没有进展。
治疗持续时间非常可观。
部分Ⅱ级以上标记物及其指导靶向药见下表
|
标记物等级 |
驱动基因 |
靶向药 |
|
ⅡA |
ESR1突变 |
依西美坦（耐药因子） |
|
ⅡA |
PTEN缺失 |
capivasertib (AZD5363) |
|
ⅡB |
AKT1突变 |
AZD5363 |
|
ⅡB |
ERBB2突变 |
neratinib |
|
ⅢA |
体细胞BRCA1/2突变 |
PARP抑制剂 |
|
ⅢA |
MDM2扩增 |
MDM2抑制剂 |
|
ⅢB |
ERBB3突变 |
曲妥珠单抗，拉帕替尼，阿法替尼 |
↑ 说明：
ERBB2突变 不同于 ERBB2扩增，这是两种不同的基因变异
体细胞BRCA 1/2突变 也不同于 胚系BRCA 1/2突变，后者是一种遗传变异，而前者则是肿瘤细胞的变异
其他基因标记物由于临床意义不明确，小觅蜂就不在这里罗列了。
虽然基因靶点五花八门，但其实经临床明确疗效的药物并不多，对于乳腺癌患者而言，大家只需要记住最重要的五个Ⅰ级标记物就足够了。
须知，并不是基因检测做的越全越好，其实大部分标记物的临床指导意义非常小。
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