【衡道丨干货】套细胞淋巴瘤病理诊断基础(上)

如果有一天,病理工作者们举行「一个比划一个猜」、「你画我猜」之类的游戏。「套细胞淋巴瘤」应该是最好猜的,你只要提示「Cyclin D1」即可,对方猜中答案的概率高达90%。

套细胞淋巴瘤有哪些临床和病理特点?为什么说套细胞淋巴瘤具有「两面性」?Cyclin D1阳性的一定是套细胞淋巴瘤吗?这些问题的答案将在文中揭晓。

由于文章篇幅较长,将分成上下两篇,今天先带来上半部分的内容,之后小衡再来分享下半部分,敬请锁定「衡道病理」公众号。

基本概念

套细胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma,MCL)

  • 是一种成熟的B细胞淋巴瘤;

  • 绝大多数有t(11;14)(q13;q32)易位,引起Cyclin D1过表达;

  • 通常由形态一致的小至中等大小淋巴样细胞组成,细胞核不规则;

  • 5%-10%表现为母细胞或多形性等侵袭性变型;

  • 肿瘤兼具侵袭性淋巴瘤进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的双重特点。

细胞周期蛋白D1(cyclin D1)

  • 是一种由人类CCND1基因(位于11q13上)所编码的蛋白;

  • 细胞周期调节因子之一,主要功能是促进细胞增殖;

  • 除MCL外,许多其他系统的肿瘤也可过表达;

  • 正常B淋巴细胞一般不表达;

  • 当CyclinDl表达失控时,将引起细胞增殖失调,导致肿瘤发生。

发病机制

  • MCL可能的细胞起源是套区幼稚的前生发中心B细胞;

  • MCL的遗传学基础是染色体t(11;14)(q13;q32)异常,导致CCND1基因与免疫球蛋白重链(IGH)易位,见于95%以上的MCL患者;

  • 该遗传学异常引起Cyclin D1核高表达,导致细胞周期紊乱,加速细胞周期中G1期至S期的进展,促进细胞增殖,从而促使肿瘤发生;

  • 小于5%的MCL患者缺乏t(11;14)(q13;q32)易位,Cyclin D1阴性,但常伴有Cyclin D2或Cyclin D3过表达,55%可伴有CCND2基因重排,主要与免疫球蛋白轻链基因发生易位。

图1:MCL发病机制示意图(来自参考文献4)

疾病分类

临床特征

发病频率

  • 相对少见;

  • 占所有非霍奇金淋巴瘤2.5%-10%。

好发人群

  • 好发于中老年人,高峰年龄60-70岁;

  • 男性多见,男女比例2:1。

好发部位

  • 75%首先表现为淋巴结肿大;

  • 25%首先为结外病变;

  • 4%到15%表现为单纯结外受累;

  • 结外部位常见胃肠道和Waldeyer环等;

  • 累及胃肠道者可表现为多发淋巴瘤样息肉病;

  • Waldeyer环包括鼻咽部淋巴结扁桃体。

临床表现

  • 全身多发淋巴结肿大;

  • 80%患者处于临床晚期(III-IV期);

  • 常见外周血受累;

  • 常见骨髓受累;

  • 常见肝脾肿大;

  • 部分有B症状。

患者预后

  • 大多数有很强侵袭性,难以治愈;

  • 不同治疗方案的中位生存期约3-5年;

  • 母细胞型表现较强的侵袭性病程;

  • MCL可能向母细胞样或多形性变型转化;

  • MCL罕见向DLBCL转化。

补充说明

多发性淋巴瘤样息肉病(Multiple lymphomatous polyposis,MLP)

  • 可以发生于多个部位,从食管到直肠,以回盲部常见,但全消化道受累少见。

  • 内镜表现:带蒂或不带蒂的多发性息肉样肿物,突出于粘膜表面,直径从2mm至数厘米不等,可累及单个或多个肠段,病变肠段间正常粘膜可有可无。

  • 病理表现:以套细胞淋巴瘤(MCL)最多见,少数病例为滤泡性淋巴瘤(FL)或MALT淋巴瘤。其中MCL 的预后最差,FL 次之 , MALT 淋巴瘤预后相对较好。

图2:多发性淋巴瘤样息肉病,肠道内可见多发息肉样凸起(图片来自webpathology.com)

图3:多发性淋巴瘤样息肉病,肿瘤浸润粘膜呈息肉样凸起,病理诊断为套细胞淋巴瘤(图片来自webpathology.com)

临床分期

  • 目前医学界通常会按照Ann Arbor在1966年提出的临床分期方案,将淋巴瘤分成Ⅰ-Ⅳ期。MCL患者大多数处于临床晚期(III-IV期);

病理特征

1、结构特征

经典:

  • 淋巴结正常结构通常消失;

  • 可有三种生长模式:弥漫>结节>套区模式;

  • 上述三种模式可单独出现或混合存在;

  • 部分病例可见散在血管壁玻璃样变性;

  • 可见散在上皮样组织细胞,呈「满天星」样;

  • 可见散在FDC细胞;

  • 缺乏上皮样肉芽肿;

  • 缺乏假增殖中心。

少见:

  • 可能合并第二种淋巴瘤,例如滤泡性淋巴瘤、CLL/SLL、脾脏和淋巴结边缘区淋巴瘤、浆细胞瘤和霍奇金淋巴瘤。

图4:套细胞淋巴瘤,套区生长模式(图片来自参考文献3)。

图5:套细胞淋巴瘤,结节状生长模式(图片来自参考文献3)。

图6:套细胞淋巴瘤,散在透明血管和上皮样组织细胞是有用的诊断线索。(图片来自参考文献3)

图7:经典MCL,可见散在上皮样组织细胞(图片来自参考文献2)

图8:经典MCL,可见散在玻璃样变血管(图片来自Chi Young Ok,M.D.)

2、细胞特征

经典:

  • 肿瘤细胞为小-中等大小淋巴样细胞;

  • 细胞形态较单一;

  • 细胞核不规则(稍不规则到明显不规则);

  • 胞浆稀少,类似中心细胞;

  • 细胞核染色质较均匀,比小淋巴细胞染色浅;

  • 核仁不明显;

  • 核分裂像通常<1-2个/HPF;

  • 缺乏前淋巴细胞和副免疫母细胞。

少见:

  • 肿瘤细胞以小圆形细胞核为主,似CLL/SLL;

  • 出现胞质丰富、苍白的边缘区或单核样细胞;

  • 肿瘤细胞呈母细胞样(中心母或免疫母);

  • 肿瘤细胞大小不一,形态多样(多形性);

  • 可能表现出局灶向成熟浆细胞分化;

  • 肿瘤细胞内偶尔可出现Dutcher小体;

  • 肿瘤细胞可能显示较高核分裂像。

图9:套细胞淋巴瘤的细胞形态。A.经典MCL肿瘤细胞,细胞核稍不规则,核仁不明显;B.小圆细胞为主的MCL,细胞核小而圆,核仁不明显;C.母细胞样MCL,细胞核体积较大,可见单个或多个核仁;D.多形性MCL,肿瘤细胞具有多种细胞形态(图片来自参考文献2)。

3、免疫组化

  • 全B细胞标志物:阳性;

  • CD5:阳性;

  • Cyclin D1:阳性;

  • IgM或IgD:阳性;

  • BCl2:阳性;

  • CD43:通常阳性;

  • SOX11:通常阳性;

  • CD23:大多阴性(少数阳性);

  • CD10和BCL6:通常阴性(偶有阳性);

  • CD21可显示FDC,通常稀疏、分散;

  • Ki-67平均20%,母细胞样型较高。

补充说明

  • 全B细胞标记物常见有CD19、CD20、CD22、PAX5和CD79a等;

  • 少数MCL的CD5阴性,主要见于小细胞形和SOX11阴性MCL;

  • Cyclin D1并非MCL特有,可表达Cyclin D1的其他肿瘤包括:

    CLL/SLL(主要在假增殖中心);

    毛细胞白血病;

    骨髓瘤/浆细胞瘤(部分病例中弱表达);

    脾边缘区淋巴瘤(偶有表达);

    弥漫性大B细胞淋巴瘤(1%病例部分表达);

    ⑥部分肝母细胞瘤、胰腺实性假乳头状肿瘤、甲状旁腺肿瘤、涎腺腺样囊性癌、恶性黑色素瘤等;

  • 高达7%的病例Cyclin D1阴性,这些病例的确诊将取决于典型的形态学,以及表达CD5、Cyclin D2或Cyclin D3和SOX11。

  • SOX11是一种神经转录因子,在大多数MCL的细胞核中表达,包括母细胞型和多形性变异型及Cyclin D1 阴性的MCL;SOX11染色并不是完全特异性的,但也可发生在Burkitt淋巴瘤(25%)、淋巴母细胞淋巴瘤(100%)和T淋巴细胞白血病(66%)。

  • 增殖活性是MCL最重要的预后参数(通常建议仅在淋巴结活检中评估,至少计数5个高倍视野,排除残留的生发中心,增殖热点和增殖T细胞等因素);

图10:经典MCL免疫组化表达模式,CD20示肿瘤细胞弥漫表达;CD3示肿瘤细胞之间反应性T细胞表达;CD5示肿瘤细胞表达。

图11:套细胞淋巴瘤,CD21显示不规则的松散网状结构。

参考资料:

1.《WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues》

2.《Hematopathology, Second Edition》

3.《Diagnostic Histopathology of Tumors, Fifth Edition》

4.Vogt N , Dai B , Erdmann T , et al. The molecular pathogenesis of mantle cell lymphoma[J]. Leukemia & Lymphoma, 2016:1-8.

5.《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》

6.《淋巴瘤病理诊断图谱》

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