【衡道丨干货】套细胞淋巴瘤病理诊断基础(上)
如果有一天,病理工作者们举行「一个比划一个猜」、「你画我猜」之类的游戏。「套细胞淋巴瘤」应该是最好猜的,你只要提示「Cyclin D1」即可,对方猜中答案的概率高达90%。
套细胞淋巴瘤有哪些临床和病理特点?为什么说套细胞淋巴瘤具有「两面性」?Cyclin D1阳性的一定是套细胞淋巴瘤吗?这些问题的答案将在文中揭晓。
由于文章篇幅较长,将分成上下两篇,今天先带来上半部分的内容,之后小衡再来分享下半部分,敬请锁定「衡道病理」公众号。
基本概念
套细胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma,MCL)
是一种成熟的B细胞淋巴瘤;
绝大多数有t(11;14)(q13;q32)易位,引起Cyclin D1过表达;
通常由形态一致的小至中等大小淋巴样细胞组成,细胞核不规则;
5%-10%表现为母细胞或多形性等侵袭性变型;
肿瘤兼具侵袭性淋巴瘤进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的双重特点。
细胞周期蛋白D1(cyclin D1)
是一种由人类CCND1基因(位于11q13上)所编码的蛋白;
是细胞周期调节因子之一,主要功能是促进细胞增殖;
除MCL外,许多其他系统的肿瘤也可过表达;
正常B淋巴细胞一般不表达;
当CyclinDl表达失控时,将引起细胞增殖失调,导致肿瘤发生。
发病机制
MCL可能的细胞起源是套区幼稚的前生发中心B细胞;
MCL的遗传学基础是染色体t(11;14)(q13;q32)异常,导致CCND1基因与免疫球蛋白重链(IGH)易位,见于95%以上的MCL患者;
该遗传学异常引起Cyclin D1核高表达,导致细胞周期紊乱,加速细胞周期中G1期至S期的进展,促进细胞增殖,从而促使肿瘤发生;
小于5%的MCL患者缺乏t(11;14)(q13;q32)易位,Cyclin D1阴性,但常伴有Cyclin D2或Cyclin D3过表达,55%可伴有CCND2基因重排,主要与免疫球蛋白轻链基因发生易位。
图1:MCL发病机制示意图(来自参考文献4)
疾病分类
临床特征
发病频率
相对少见;
占所有非霍奇金淋巴瘤2.5%-10%。
好发人群
好发于中老年人,高峰年龄60-70岁;
男性多见,男女比例2:1。
好发部位
75%首先表现为淋巴结肿大;
25%首先为结外病变;
4%到15%表现为单纯结外受累;
结外部位常见胃肠道和Waldeyer环等;
累及胃肠道者可表现为多发淋巴瘤样息肉病;
Waldeyer环包括鼻咽部淋巴结和扁桃体。
临床表现
全身多发淋巴结肿大;
80%患者处于临床晚期(III-IV期);
常见外周血受累;
常见骨髓受累;
常见肝脾肿大;
部分有B症状。
患者预后
大多数有很强侵袭性,难以治愈;
不同治疗方案的中位生存期约3-5年;
母细胞型表现较强的侵袭性病程;
MCL可能向母细胞样或多形性变型转化;
MCL罕见向DLBCL转化。
补充说明
多发性淋巴瘤样息肉病(Multiple lymphomatous polyposis,MLP)
可以发生于多个部位,从食管到直肠,以回盲部常见,但全消化道受累少见。
内镜表现:带蒂或不带蒂的多发性息肉样肿物,突出于粘膜表面,直径从2mm至数厘米不等,可累及单个或多个肠段,病变肠段间正常粘膜可有可无。
病理表现:以套细胞淋巴瘤(MCL)最多见,少数病例为滤泡性淋巴瘤(FL)或MALT淋巴瘤。其中MCL 的预后最差,FL 次之 , MALT 淋巴瘤预后相对较好。
图2:多发性淋巴瘤样息肉病,肠道内可见多发息肉样凸起(图片来自webpathology.com)
图3:多发性淋巴瘤样息肉病,肿瘤浸润粘膜呈息肉样凸起,病理诊断为套细胞淋巴瘤(图片来自webpathology.com)
临床分期
目前医学界通常会按照Ann Arbor在1966年提出的临床分期方案,将淋巴瘤分成Ⅰ-Ⅳ期。MCL患者大多数处于临床晚期(III-IV期);
病理特征
1、结构特征
经典:
淋巴结正常结构通常消失;
可有三种生长模式:弥漫>结节>套区模式;
上述三种模式可单独出现或混合存在;
部分病例可见散在血管壁玻璃样变性;
可见散在上皮样组织细胞,呈「满天星」样;
可见散在FDC细胞;
缺乏上皮样肉芽肿;
缺乏假增殖中心。
少见:
可能合并第二种淋巴瘤,例如滤泡性淋巴瘤、CLL/SLL、脾脏和淋巴结边缘区淋巴瘤、浆细胞瘤和霍奇金淋巴瘤。
图4:套细胞淋巴瘤,套区生长模式(图片来自参考文献3)。
图5:套细胞淋巴瘤,结节状生长模式(图片来自参考文献3)。
图6:套细胞淋巴瘤,散在透明血管和上皮样组织细胞是有用的诊断线索。(图片来自参考文献3)
图7:经典MCL,可见散在上皮样组织细胞(图片来自参考文献2)
图8:经典MCL,可见散在玻璃样变血管(图片来自Chi Young Ok,M.D.)
2、细胞特征
经典:
肿瘤细胞为小-中等大小淋巴样细胞;
细胞形态较单一;
细胞核不规则(稍不规则到明显不规则);
胞浆稀少,类似中心细胞;
细胞核染色质较均匀,比小淋巴细胞染色浅;
核仁不明显;
核分裂像通常<1-2个/HPF;
缺乏前淋巴细胞和副免疫母细胞。
少见:
肿瘤细胞以小圆形细胞核为主,似CLL/SLL;
出现胞质丰富、苍白的边缘区或单核样细胞;
肿瘤细胞呈母细胞样(中心母或免疫母);
肿瘤细胞大小不一,形态多样(多形性);
可能表现出局灶向成熟浆细胞分化;
肿瘤细胞内偶尔可出现Dutcher小体;
肿瘤细胞可能显示较高核分裂像。
图9:套细胞淋巴瘤的细胞形态。A.经典MCL肿瘤细胞,细胞核稍不规则,核仁不明显;B.小圆细胞为主的MCL,细胞核小而圆,核仁不明显;C.母细胞样MCL,细胞核体积较大,可见单个或多个核仁;D.多形性MCL,肿瘤细胞具有多种细胞形态(图片来自参考文献2)。
3、免疫组化
全B细胞标志物:阳性;
CD5:阳性;
Cyclin D1:阳性;
IgM或IgD:阳性;
BCl2:阳性;
CD43:通常阳性;
SOX11:通常阳性;
CD23:大多阴性(少数阳性);
CD10和BCL6:通常阴性(偶有阳性);
CD21可显示FDC,通常稀疏、分散;
Ki-67平均20%,母细胞样型较高。
补充说明
全B细胞标记物常见有CD19、CD20、CD22、PAX5和CD79a等;
少数MCL的CD5阴性,主要见于小细胞形和SOX11阴性MCL;
Cyclin D1并非MCL特有,可表达Cyclin D1的其他肿瘤包括:
①CLL/SLL(主要在假增殖中心);
②毛细胞白血病;
③骨髓瘤/浆细胞瘤(部分病例中弱表达);
④脾边缘区淋巴瘤(偶有表达);
⑤弥漫性大B细胞淋巴瘤(1%病例部分表达);
⑥部分肝母细胞瘤、胰腺实性假乳头状肿瘤、甲状旁腺肿瘤、涎腺腺样囊性癌、恶性黑色素瘤等;
高达7%的病例Cyclin D1阴性,这些病例的确诊将取决于典型的形态学,以及表达CD5、Cyclin D2或Cyclin D3和SOX11。
SOX11是一种神经转录因子,在大多数MCL的细胞核中表达,包括母细胞型和多形性变异型及Cyclin D1 阴性的MCL;SOX11染色并不是完全特异性的,但也可发生在Burkitt淋巴瘤(25%)、淋巴母细胞淋巴瘤(100%)和T淋巴细胞白血病(66%)。
增殖活性是MCL最重要的预后参数(通常建议仅在淋巴结活检中评估,至少计数5个高倍视野,排除残留的生发中心,增殖热点和增殖T细胞等因素);
图10:经典MCL免疫组化表达模式,CD20示肿瘤细胞弥漫表达;CD3示肿瘤细胞之间反应性T细胞表达;CD5示肿瘤细胞表达。
图11:套细胞淋巴瘤,CD21显示不规则的松散网状结构。
参考资料:
1.《WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues》
2.《Hematopathology, Second Edition》
3.《Diagnostic Histopathology of Tumors, Fifth Edition》
4.Vogt N , Dai B , Erdmann T , et al. The molecular pathogenesis of mantle cell lymphoma[J]. Leukemia & Lymphoma, 2016:1-8.
5.《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》
6.《淋巴瘤病理诊断图谱》