《自然》子刊：高脂饮食把肠系膜淋巴管改造成“老破小”！科学家首次发现，高脂饮食会损害肠系膜淋巴管，导...
十一小长假过去了，下一个假期那可是遥~遥~无望啊。包括奇点糕在内，相信很多人在小长假里都给自己安排了各种“三高”饭局吧，什么高糖、高盐、高脂，都是高兴~
今天，为了增加大家在狂吃狂吃前的罪恶感，奇点糕又要讲讲高脂饮食的危害。
近日，来自澳大利亚Monash制药科学研究所的Enyuan Cao和她的同事们在《自然·代谢》上发表了一篇文章[1]。他们发现，高脂饮食能够使肠系膜淋巴管受损，而淋巴管渗漏会引起腹部肥胖和胰岛素抵抗等代谢问题。但如果修复了被破坏的淋巴管，这些代谢问题则可迎刃而解。
这是首次发现，淋巴管异常在肥胖以及胰岛素抵抗等代谢紊乱疾病中的重要性，并提供了一个新的治疗方向。
论文首页截图
对，你没看错，高脂饮食对肠道的危害，都不仅限于蹂躏肠道菌群了，这次还要拿捏淋巴管。
淋巴管可是脂质吸收、体液稳态和免疫监测的重要部分，对癌症、炎症和神经退行性疾病的发病机制都有重要意义，外周组织淋巴管功能的损害也被证明与肥胖挂钩[2-5]。
而肠系膜淋巴管则是由内脏脂肪组织（VAT）包裹着，富含肠道脂质代谢物和促炎介质[6-7]。之前的研究发现，饮食能够改变肠系膜淋巴管的渗透性[8]，而渗透性的改变能使淋巴液成分进入内脏脂肪组织中[9]。
Cao和她的同事们就想到，如果在高脂饮食下，这些淋巴管会成什么样，是否会和肥胖有什么关系。
他们先是对小鼠和人的淋巴管、绒毛和脂肪相关淋巴簇（FALCs）的结构和功能进行长期观察。
结果发现，无论是长时间（≥15周）高脂饮食下的小鼠，还是肥胖的人，肠系膜淋巴管都出现紊乱、弯曲、分支增多的现象。与瘦人相比，胖人的直淋巴管大约要少35%，而弯曲的淋巴管大约多出50%。
不仅如此，高脂饮食小鼠的淋巴管还出现了渗漏，随时间推移明显增加，并且渗漏大多发生在淋巴管高度分支和紊乱的地方。
b.高脂饮食小鼠的淋巴管分支明显增加；d.胖人的弯曲淋巴管更多。
另外，为确定淋巴管受损到底是不是完全由高脂饮食引起的，还是说单纯就因为肥胖，Cao和她的同事们也作了进一步探究。
他们选择身患2型糖尿病的肥胖小鼠（db/db），为它们安排了正常脂肪摄入量的饮食。结果发现，这些小鼠胖归胖，它们的肠系膜淋巴管的结构和功能可没受影响，和同样正常饮食的瘦小鼠（C57BL/6）相比，淋巴免疫细胞的数量相当。
实锤了，肥肉表示这次很无辜，锅还是得由高脂饮食来背。
不得不说，高脂饮食这都赶上城市改造了，把淋巴管从规规矩矩的马路变成了错综复杂的小胡同，里面按导航通行的乳糜微粒和免疫细胞什么的，也都胡乱走到了内脏脂肪组织。
给你拆到连家门口的路都不认！
道路千万条，安全第一条。这淋巴管里的东西走错了路，那可就不再安全了。
在体外实验中，和对照组相比，高脂饮食小鼠的淋巴液能够显著增加前脂肪细胞（3T3-L1）内脂滴和甘油三酯(TGs)的积累，使脂质合成相关基因的表达量上调，促进脂肪细胞的生成。
进一步研究发现，高脂饮食小鼠的淋巴液还会引起胰岛素抵抗等代谢问题。再加上淋巴管发生渗漏，这些问题甚至可能会由局部发展至全身。
肠系膜淋巴管这一渗漏，果真是会胖起来，代谢也受到影响。
那高脂饮食到底对肠系膜淋巴管做了什么手脚？
Cao和她的同事们发现，与对照组相比，高脂饮食的小鼠以及肥胖者的淋巴内皮细胞更活跃，淋巴管生成的速度更快。
淋巴管一旦划伤，孵育点儿高脂饮食下的淋巴液，就有千千万万个淋巴内皮细胞快速补上来。
既然是和淋巴管生成有关，就要提到COX-2-PGE2和VEGF-C-VEGFR3这俩信号通路了。
VEGF-C是一种胞外信号分子，能够通过受体VEGFR3作用于淋巴管内皮细胞 (LEC)，促进存活、生长和迁移。COX-2酶则是合成PGE2，通过招募或刺激巨噬细胞释放VEGF-C来调节淋巴管生成[10-11]。
要想知道这俩信号通路的作用，那就把通路拦住试试看！
于是，Cao和她的同事们选用了一种COX-2抑制剂——塞来昔布，对高脂饮食的小鼠进行治疗，喂养15周。
结果发现，与正常饮食的小鼠相比，高脂饮食小鼠的肠系膜淋巴管内，VEGF-C水平确实有所增加。而那些接受COX-2抑制剂治疗的高脂饮食小鼠，它们的肠系膜淋巴管内的PGE2水平明显更低，不过VEGF-C水平的差异不够显著（P=0.15）。
进一步研究证明，COX-2抑制剂不仅能有效缓解高脂饮食引起的肠系膜淋巴管异常，还能缓解小鼠的糖代谢异常。
看来，是淋巴内皮细胞的长势太“喜人”了。用抑制剂把它们的拐一扔，高脂饮食对淋巴管的威慑力就大打折扣。COX-2-PGE2和VEGF-C-VEGFR3这俩通路，果然参与高脂饮食对肠系膜淋巴管的重塑。
淋巴管：别吃了，我想“开”了。
机制的探索算是落幕了，但Cao和她的同事们又有了新想法——COX-2抑制剂好像还挺实用，它能不能收拾好高脂饮食留下的烂摊子，逆转局面？
这回他们采用了特异性靶向淋巴管的COX-2抑制剂，Cele-Pro。和塞来昔布相比，这个Cele-Pro在肠系膜淋巴管的吸收量达10倍以上，所需剂量更小。
一系列研究发现，Cele-Pro不仅能降低PGE2水平，还能有效减少巨噬细胞释放VEGF-C，从而减少淋巴管的分支和渗漏。不仅如此，也解决了由淋巴管泄露引起的胰岛素抵抗等代谢问题；有减轻体重的作用，但不够显著。
Cele-pro明显改善了淋巴管的渗漏。
总的来说，Cao和她的同事们发现高脂饮食能够引起肠系膜淋巴管的分支增多和渗漏。而淋巴管的渗漏会引起腹部肥胖以及胰岛素抵抗等全身代谢紊乱，在使用靶向肠系膜淋巴管的COX-2抑制剂后，可以修复被破坏的淋巴管，逆转这些代谢异常。
这是首次发现，肠系膜淋巴管功能异常是导致腹部肥胖和胰岛素抵抗的潜在因素，并证实修复淋巴管便可解决这些问题，为代谢紊乱疾病和肥胖提供了一个新的治疗方向。
奇点糕看完这篇文献后，因为朋友的生日趴，就连吃了两天火锅和烤肉。望着从锅里、炉子上冒出的阵阵白烟，肉香味儿、牛油香味儿刺激着嗅觉，还有烤肉滋滋地响着……理智，理智！研究你尽管做，嘴还是长在我身上（泪目.jpg）
参考文献：
[1]Cao E, Watt MJ, et al. Mesenteric lymphatic dysfunction promotes insulin resistance and represents a potential treatment target in obesity. Nat Metab. 2021 Sep;3(9):1175-1188.
[2]1. Alitalo, K. Te lymphatic vasculature in disease. Nat. Med. 17, 1371–1380 (2011).
[3]Petrova, T. V. & Koh, G. Y. Organ-specifc lymphatic vasculature: from development to pathophysiology. J. Exp. Med. 215, 35–49 (2018).
[4]Stacker, S. A. et al. Lymphangiogenesis and lymphatic vessel remodelling in cancer. Nat. Rev. Cancer 14, 159–172 (2014).
[5]Louveau, A. et al. CNS lymphatic drainage and neuroinfammation are regulated by meningeal lymphatic vasculature. Nat. Neurosci. 21, 1380–1391 (2018).
[6]. Raajendiran, A., Tsiloulis, T. & Watt, M. J. Adipose tissue development and the molecular regulation of lipid metabolism. Essays Biochem. 60, 437–450 (2016).
[7]Ji, Y., Sakata, Y. & Tso, P. Nutrient-induced infammation in the intestine. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 14, 315–321 (2011).
[8]Zawieja, S. D. et al. Impairments in the intrinsic contractility of mesenteric collecting lymphatics in a rat model of metabolic syndrome. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 302, H643–H653 (2012).
[9]Kuan, E. L. et al. Collecting lymphatic vessel permeability facilitates adipose tissue infammation and distribution of antigen to lymph node-homing adipose tissue dendritic cells. J. Immunol. 194, 5200–5210 (2015).
[10]Su, J.-L. et al. Cyclooxygenase-2 induces EP1- and HER-2/Neu-dependent vascular endothelial growth factor-C up-regulation: a novel mechanism of lymphangiogenesis in lung adenocarcinoma. Cancer Res. 64, 554–564 (2004).
[11]Hosono, K. et al. Roles of prostaglandin E2–EP3/EP4 receptor signaling in the enhancement of lymphangiogenesis during fbroblast growth factor-2-induced granulation formation. Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 31, 1049–1058 (2011).
本文作者 | 张艾迪