“非凡开讲”第五期｜善用基因检测新武器，让精准诊治贯穿肺癌全病程
本期特邀北京协和医院梁乃新教授和山西医科大学第一医院贾军梅教授聚焦肺癌治疗现状与进展，结合临床实践体会，分享二代测序（NGS）等新兴技术为肺癌诊疗带来的重要改变，展望精准检测技术未来在肺癌领域的探索方向。
“非凡开讲”栏目邀您相约周四，共话肿瘤精准诊疗！
改变过去，赋能现在，预见未来
——看NGS如何影响早期肺癌诊疗实践
梁乃新 教授
北京协和医院
该不该切？何时切？切多少？
——循证改变实践，有所为有所不为
对于经影像学和组织病理学明确了定性和临床分期诊断的Ⅰ~ⅢA期肺癌患者，以手术为主的综合治疗是目前主要治疗模式。大多数Ⅱ~ⅢA期患者首先考虑手术治疗，既往大量研究长期随访数据表明根治性切除可显著改善这部分患者的生存时间。
但对于Ⅰ期肺癌患者的手术指征，特别是ⅠA1和ⅠA2期的患者是否应行手术切除，国内外尚存争议。总体来讲，国内同道在此方面倾向于采取更为积极的治疗方案，但这取决于现有的循证医学证据，也对胸外科医生提出了更多要求，未来还需要我们通过开展更多高级别临床研究来更好地回答和解决该问题。例如2021年5月AATS（美国胸外科协会）年会公布的日本JCOG0802研究长期随访数据，结果表明对于肺小结节直径（T）≤2cm、实性成分/肿瘤（CTR）＞0.5的外周小结节型非小细胞肺癌（NSCLC），肺段切除组生存期优于标准的肺叶切除，但局部复发率较高，基于该生存数据，肺段切除术可能替代肺叶切除术作为早期NSCLC（肿瘤直径≤2cm）的标准治疗方式。尽管学术界对此仍存在争议，但这也充分提示我们循证医学证据对于临床实践的重要指导意义。关于患者是否需手术切除、切除范围的界定，都需以临床研究数据为依据。
早中期肺癌手术患者的新辅助治疗是当下研究的热点。作为一名外科医生，关注的重点应在于如何把握切除时机。以NADIM和CheckMate-816研究为代表的术前新辅助免疫治疗研究结果的出炉，明确了化疗联合免疫治疗对于肿瘤降期、提高病理学完全缓解（pCR）率、提高根治性切除率的积极价值，并有望进一步转化为患者的远期生存获益。
综合上述研究可知，早中期肺癌患者是否具备行手术切除的条件，需从以下几方面全面评估，如病灶切除的必要性和可行性、肿瘤无远处转移以及患者身体对于手术的耐受程度等。以上几点虽看似简单，但在临床实践中，进行每一项决策前都需密切结合当下前沿热点研究证据，充分利用最新临床技术。如在评估患者心肺功能耐受性时，采用心肺联合功能测评可全面了解患者瞬时和动态呼吸与循环功能，相较于传统的单一肺功能检测可更好保障后续手术的安全性。
围术期治疗决策、手术效果监测、预后预测——NGS已覆盖早中期肺癌诊疗全病程
随着研究数据的积累，NGS检测技术在早中期肺癌治疗中的价值也愈加丰富，主要包括为预后判断、新辅助和辅助治疗方案的制订提供有价值的分子学信息。从T≥3cm的ⅠB期肺癌开始，肿瘤异质性就可通过肿瘤组织的NGS检测结果反映出来，从而提示肿瘤复发转移风险、指导后续治疗。如在Ⅱ~ⅢA期患者中，通过对不同部位的检测可分析原发灶与淋巴结转移灶的异质性，帮助临床医生进一步判断病情。近期有研究显示，术后循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）清除时间及清除程度或与患者复发转移风险、生存时间相关，未来有望在临床用于评估患者的复发转移风险。
中国临床肿瘤学会（CSCO）指南、美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、日本肺癌学会等国内外诸多指南已将分子学诊断作为NSCLC诊断的重要组成部分。已被诊断为腺癌的早中期NSCLC患者，术后建议对手术病理标本行分子学检测，组织NGS或液体活检的检测结果将决定后续辅助靶向治疗方案及治疗周期。而在新辅助治疗前，需先通过基因检测排除表皮生长因子受体基因（EGFR）/间变性淋巴瘤激酶基因（ALK）突变。如果把NSCLC作为综合治疗模式进行管理，其中必须要有分子分型、疾病分期、病理类型，为治疗方案制订与调整提供不可或缺的依据，由此可见NGS检测技术如今在肺癌领域的应用日趋成熟。
“面向未来”：用NGS回答更多问题，以精准架起整合的桥梁
随着影像学和外科学的发展，早期肺癌单原发病灶的治疗已非难事，目前面临的更为复杂的问题是临床中日益增多的早期、多原发病灶患者的治疗。是否需要手术切除，行何种手术方式，都是外科医生需要考虑的重点。为更好地帮助此类患者，作为外科医生，除精进自身手术技巧外，还需掌握如放射介入治疗、新辅助化疗等临床治疗手段。同时，基于前沿分子生物学技术，深入探索早期肺癌发生、发展机制，可解释更多临床现象、解决更多临床问题。如今在临床诊疗过程中，可明显发现肺腺癌患者多于鳞癌，多原发病灶患者数量逐年增加，非传统定义危险因素的肺癌患者数量急剧增长等，为追源溯流还需从分子机制层面进一步深入挖掘。
目前接受肺癌根治术的早中期患者5年生存率仍然偏低。如何充分利用手术刀、检测刀和药物刀这“三把刀”，优化综合治疗手段的“时空”组合模式，从而提升这部分患者的5年生存率是临床的重心和难点。此外，胸外科医生当积极与肿瘤科、影像科、病理科等多学科团队（MDT）同道开展密切的研究合作，进一步提升我国肺癌防治水平。随着肿瘤进入精准医疗时代，肺癌的靶向、免疫治疗有效率正稳步升高，成功转化手术率的提升空间逐渐加大，这些都为更多初始不可手术的晚期患者创造了手术条件、赢得了手术机会。
综上可见，在精准医疗时代，无论是创造新的研究条件，还是为满足改善患者生活质量为中心的诊疗需求，未来在肺癌临床诊疗中，多学科联合探索模式会逐步深入，胸外科的手术刀、肿瘤内科的抗肿瘤药物都将充分融入到患者的整体治疗中，期待未来能为更多患者创造新的奇迹。
诊疗精准化，方案个体化，获益最大化
贾军梅 教授
山西医科大学第一医院
缩瘤降期，成功转化——新辅助治疗为初始不可切除NSCLC患者创造手术机会
临床上有相当一部分ⅢB和ⅢC期NSCLC患者在确诊时虽尚未发生远处转移，但由于肿瘤体积较大、病灶侵犯了重要血管/神经或存在纵隔淋巴结转移等情况而无法直接行手术切除，在通过新辅助治疗缩瘤降期后有望获得手术机会，进而得到更好的生存预后。
传统的NSCLC新辅助治疗手段以化疗为主，随着靶向和免疫治疗逐渐由晚期NSCLC的治疗前移至围手术期应用，新辅助靶向或免疫治疗的探索和实践也愈加深入和广泛。对于携带EGFR等驱动基因突变的NSCLC患者，新辅助靶向治疗已被证实能够获得显著优于化疗的疗效。新辅助免疫联合化疗也已有多项Ⅲ期临床研究证明，其疗效显著优于单纯应用新辅助化疗。新辅助免疫治疗虽尚无明确的疗效预测生物标志物，但PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）水平等在目前看来具有一定提示意义。因此，对于需行新辅助治疗的患者，与晚期NSCLC治疗一样，应先行基因检测。
随着NSCLC系统治疗手段的日益丰富，更加凸显出合理选择、合理布局的重要性。这需要临床医生以循证医学证据和基因检测等作为依据，为患者制订最合理的个体化治疗方案，争取获益最大化。
准确术后分期，明确基因检测，
合理辅助治疗，降低复发风险
辅助治疗是降低高危人群术后肿瘤复发转移风险、延长生存的重要手段。对于手术切缘阴性（R0切除）的NSCLC患者，若术后病理分期为ⅠA期，由于术前肿瘤体积较小（直径＜3cm）且无淋巴结转移，可考虑术后定期随访复查，无需行辅助治疗；绝大部分ⅠB期患者也可将定期复查作为术后管理策略，但在决策前需进行多学科评估，以判断复发风险。ⅡA和ⅡB期患者由于术前肿瘤体积较大（直径＞5cm）或已存在淋巴结转移，术后复发转移风险较高，推荐行含铂类药物的辅助化疗。其中ⅠB~Ⅱ期NSCLC术后检测明确携带EGFR敏感突变者，可予奥希替尼辅助靶向治疗，疗效优于辅助化疗。但若手术切缘为阳性，无论术后病理处于ⅠA~ⅡB期的任何分期，在患者可耐受的情况下，均应优先考虑再次手术；若患者不具备再次手术条件，可优先选择放疗，其中ⅡB期患者应考虑行同步放化疗以达到临床获益。
ⅢA期可手术治疗的NSCLC患者术后常规推荐行辅助治疗，基因检测明确携带EGFR敏感突变者，可予奥希替尼辅助靶向治疗，其余患者推荐采用含铂双药辅助化疗。需要接受术后辅助化疗的患者，若体力状态较差或年龄较大，预测无法耐受双药化疗，也可酌情调整为单药化疗。总之，NSCLC术后辅助治疗决策的制订，应建立在准确的术后病理分期、明确的基因检测结果等基础之上，由此才能为患者选择最合适的方案。
NGS不可或缺：全面提供分子生物学信息，精准指导全程个体化治疗
面对越来越多的肺癌治疗选择，如何为患者带来最佳治疗效果，需要临床医生充分结合每例患者的具体情况，实施个体化治疗。其的核心目标包括两方面，疗效最大化与不良反应最小化。该治疗模式应贯穿肺癌诊疗全程，且与精准治疗息息相关，在这之中，NGS等新型检测武器通过提供全面的分子生物学信息，帮助临床医生精准筛选出携带靶点突变或适合免疫治疗的优势人群，并给予相应的靶向或免疫治疗。
基因检测已是国内外各大肺癌诊疗指南中一致推荐的必要辅助诊断项目。随着罕见突变靶点治疗药物的开发和药物可及性的提升，除EGFR L858R/19del、ALK融合和ROS1融合等成熟靶点外，对于BRAF V600E突变、MET 扩增和 MET14 外显子跳跃突变、KRAS突变、RET突变等检测项目的扩充也变得愈加重要。此外，PD-L1和TMB检测在免疫治疗疗效预测方面也彰显出重要价值。
综上，随着基因检测技术的不断发展，肺癌治疗的精准程度与日俱增，显著延长了患者生存时间，并提高了其生活质量，这也是广大医生、患者及家属的共同愿景。基因检测技术为患者增添了抗击肿瘤的信心，为医生带来了有力的新武器。因此，作为临床医生应充分利用NGS等先进检测工具，以其检测结果为指引，使治疗决策精准化，使患者获益最大化！
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循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）
ctDNA，即循环肿瘤DNA片段。ctDNA主要是死亡的肿瘤细胞破裂后所释放出来的、片段化的基因组DNA。理论上，所有的肿瘤都会产生ctDNA。ctDNA中能够检测到的遗传变异信息非常丰富，从简单的点突变到复杂的结构变异（structural variation），甚至染色体拷贝数变异都能够检测到。但是，ctDNA的检出率高度依赖于肿瘤发展阶段、肿瘤类型和检测手段这三个重要因素。
肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）
TMB指特定基因组区域内体细胞非同义突变的个数，通常用每兆碱基多少个突变表示（mut/Mb），在早期研究中也直接以突变数量表示。TMB可以间接反映肿瘤产生新抗原的能力和程度，预测多种肿瘤的免疫治疗疗效。