★★★微反应连续流技术的 十年砥砺前行20190312
对传统医药化工装置而言，微通道反应器技术是一项颠覆性的创新技术——为医药化工连续制造生产开启了崭新的高效精细化、大数据智能化时代；为行业转型升级，提升本质安全和创新能力，实现绿色发展提供了有效的技术手段。
微反应器技术是当前医药化工行业科技创新的热点和重点之一。目前，全球流动化学在应用上已覆盖了制药、精细化学品、石化、材料等行业。流动化学反应器的类型有连续搅拌槽反应器、柱塞流反应器、微通道反应器及连续微波反应器等，而当下发展比较活跃的微通道反应技术在全球的应用越来越广泛。
康宁大中华区创新官兼反应器技术全球业务总监姜毅
微反应器技术
近十年来，微反应器技术发展迅速，通过对通道形状的优化设计，通道尺寸已经延展到毫米级，且能保持微反应器特性，以满足工业化生产的需求，同时实现“尺寸放大”和“数增放大”。尤其适用于难混合、强放热、难控制的多相快反应，及中间体不稳定，易燃易爆反应。目前微反应器设备的材质主要是玻璃、碳化硅及金属，主要设备供应商来自欧洲。美国康宁公司是较早进入微反应器技术领域的企业。康宁反应器技术2011年进入中国以来，促进了国内一些高校在微反应技术方面的研究，同时也带动了一些企业进入微反应器技术行业。
绿色化工的发展不仅能给传统医药化学工业带来革命性的变化，而且必将推动绿色化工工业、绿色能源工业和绿色农业等新兴领域的建立和发展。绿色工艺技术是指一种在化学过程中运用新材料、新技术和新设备，从而减小设备体积或增加设备生产能力的高效、节能、清洁的新技术。微通道反应器正是一种体积小、效率高，安全又节能的化学反应新设备。目前，微反应技术在医药、精细化工领域的工艺研发和生产中已得到大量应用。全球有相当多的企业建成了微反应器的研发平台，尝试开发新的产品和新合成路线，为智能化连续制造提供了有力的保障。
2016年12月9日美国能源部宣布通过美国化学工程师协会（AIChE）资助新成立的RAPID研究院7 000万美元，意在打造美国化工制造业——用于加速模块化工艺强化（Modular Process Intensification）制造。另外7 000万美元来源于125家成员单位，总投资高达1.4亿美元，为期5年。通过模块式单元过程强化（混合、反应和分离），改变传统医药和化工制造过程，提高能源生产使用效能、降低生产成本、减少废物排放，仅化学工业就可望减少90亿美元的年消耗。RAPID研究院的125家成员包括75家公司，34家院所，7家国家实验室，2家其它政府实验室和7家非政府组织。
连续化生产
先进科学技术在制药行业的应用正在反逼药品监管政策，如GMP的改变和调整。利用PAT（过程分析技术）可以提供实时且连续的质量信息这一特点，从而将药品“批量生产”转变为“连续化生产”过程。即在生产过程中不间断地进行质量检测，而不必进行最终质量检查即可在产品生产出来后，马上放行到市场上去。
在可以预知的将来，采用“连续化生产”方式的药企可以采用足够多的原材料并集中生产出大量药品，满足市场需求。其优势在于提高设备使用效率，实现更高的生产率并确保药品的高质量。即基于智能的生产理念，利用最新自动化和各学科知识，将连续化生产与实时放行变成现实。化工过程的连续化具有缩短生产时间和提高制造工艺效率的优势，这些好处转化为更低的生产成本。它还允许更快捷、更灵活的监测和控制，有助于减少制造失败的可能性，从而降低生产安全的风险，保证产品的质量。
近年来，全球各大医药企业，例如强生、辉瑞、默沙东、吉利德、礼来、百时美施贵宝、葛兰素史克等都在本土建立连续流技术中心，加快工业4.0的步伐——智能化连续生产。辉瑞公司一直致力于先进、创新平台技术与解决方案（包括实验设计、产品研发、故障排除和实际操作的网络和虚拟技术）的研发。葛兰素史克在经历几轮连续流的工业推广后，2017年夏天，宣布正式启动连续流中试工厂，标志着未来葛兰素史克新的生产工艺将首先经过该中试工厂的实验，再进行技术转化。2018年诺华公布了他们设在瑞士巴塞尔的连续流动制造工厂的照片，该连续工厂从反应原料开始，直到生产出完整的药片制剂的全连续过程。这也正是FDA（美国食品药品监督管理局）多年来对连续制造在药品生产中推崇的一个典型案例。高效清洁的连续智能化生产解决了安全环保问题，大大降低了人工成本。工厂既可建在寸土寸金的新加坡，也可建在风景如画的瑞士。医药化工生产的格局将会发生很大的变化。
随着中国环保和安全政策的不断收紧和全球一体化进程的进一步推进，微通道连续流技术急需在中国建立工业化示范工程，建立更加完善和快捷的工业化工程服务体系，让企业从连续流技术的实践中得到实惠。同时，先进技术需注重和化工园区的紧密合作。在多方面组织与医药化工园区的交流；现场展示先进的微通道反应器技术和应用成果；重点客户对接，组织座谈，参观和回访，开展深度交流和合作。围绕“拓展应用研发、增强全局观念、强化工程服务、培养本土人才”宗旨，继续让更多的化工企业享受到科技创新带来的收益。
以大数据智能化迎接未来
众所周知，人工智能（AI）离我们的生活越来越近。在大数据时代，AI将会给化工行业，特别是医药和精细化工带来重大的变革。2018年1月《科学》杂志报道，结合连续流化学技术的优势，辉瑞研究人员Damith Perera等成功开发了一种高通量，高灵活性的纳摩尔（Nanomole）的化学反应高速自动筛选平台系统。研究人员四天内利用该系统对Suzuki-Miyaura偶联反应进行了5 760个条件筛选，每天可筛选的条件数量高达1 500个，这是实验室智能化的一个新起点。在2018年7月格拉斯哥大学（University of Glasgow）的研究人员报道了最新的研究成果，他们发明了一种机器人，利用人工智能（AI）来发现新分子。这台机器经过化学家的简单培训，即可独立完成设定化学反应，从而寻找和合成新的药物和材料。机器人化学家提供了更便宜、更安全、更省钱的研究前景。
在未来大数据的支持下，化学反应不再是纯粹的实验科学。AI系统会帮助实现设计和判断反应的可行性，扩展化学合成的范围，制造新的药物和材料。在智能化连续生产的进程中，康宁正在投入更多的资本和人力，让智能化在一体化化工研发和生产中发挥强大作用。
本文由康宁(上海）管理有限公司供稿。
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