【独家】达格列净频放大招:9-11月临床试验动态
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言
在上周召开的美国心脏协会年会上，阿斯利康正式公布了达格列净心血管结局研究DELARE-TIMI 58的结果，进一步验证了达格列净超越降糖、心肾获益、安全达标的独特疗效，为达格列净锦上添花。本文以Pubmed的文献检索为基础，对达格列净近期临床试验动态进行了整理与综述。
试验1
评价达格列净在2型糖尿病患者中心血管终点指标的临床试验（即DELARE-TIMI 58研究，NCT01730534）
【期刊/发表时间】The New England Journal of Medicine/2018年11月
【方法】该项大规模的随机化、安慰剂对照、双盲临床试验中，同时患有或易患动脉粥样硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者随机分组后，分别行达格列净或安慰剂治疗。主要的安全性终点指标是重大心血管事件（MACE）复合终点，定义是心血管死亡、心肌梗塞或缺血性脑卒中。主要的有效性终点指标是MACE与心血管死亡或心衰住院的复合终点。
【结果】该项研究共评价了17160名患者，其中包括10186名未患有动脉粥样硬化疾病者，其中位随访时间为4.2年。主要的安全性分析中，达格列净实现了就MACE而言与安慰剂相比的非劣性标准。两项主要的有效性分析中，虽然达格列净组的MACE发生率不低于安慰剂组（8.8% vs 9.4%，危险比0.93; 95% CI, 0.84~1.03; P=0.17），但却可降低心血管死亡发生率（4.9% vs. 5.8%; 危险比0.83; 95% CI, 0.73~0.95; P=0.005）与心衰住院发生率（危险比, 0.73; 95% CI, 0.61~0.88）。两组的心血管死亡无显著的组间差异（危险比 0.98; 95% CI, 0.82~1.17）。达格列净组与安慰剂组的肾脏事件发生率分别为4.3%与5.6% （危险比 0.76; 95% CI, 0.67~0.87），而全因性死亡的发生率分别为6.2%与6.6%（危险比0.93; 95% CI, 0.82~1.04）。达格列净组的糖尿病酮症酸中毒发生率与导致受试者退出研究或被认为具有严重性的生殖器感染发生率均高于安慰剂组，分别为0.3% vs. 0.1%（P=0.02）与0.9% vs. 0.1%（P<0.001）。
【结论】对于患有或易患动脉粥样硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者而言，达格列净的MACE发生率与安慰剂相比无显著差异，但其心血管死亡或心院住院的发生率却显著低于安慰剂组。
试验2
在接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者中比较达格列净或达格列净联合沙格列汀与格列美脲的有效性与安全性的临床试验（NCT02471404）
【期刊/发表时间】Diabetes, Obesity and Metabolism，2018年11月
【目的】在接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者中比较达格列净或达格列净联合沙格列净与格列美脲的有效性与安全性。
【方法】该项为期52周的多中心、双盲、活性对照临床研究中，939名接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者（HbA1c在7.5~10.5%之间）按1:1:1的比例随机分组后，在继续二甲双胍治疗的基础上分别行达格列净10mg（DM组）、达格列净10mg联合沙格列汀5mg（DSM组）或格列美脲1mg~6mg（剂量滴定，GM组）治疗。主要的有效性终点指标是治疗52周后HbA1c相对于基线的变化情况。
【结果】受试者基线处的平均年龄、糖尿病病程与HbA1c水平分别为58.4岁、7.0年与8.3%。
主要的有效性结果如下表所示。
就主要的安全性指标而言，DM组、DSM组与GM组依次有1名、0名与13名受试者发生低血糖不良反应，但达格列净组的生殖器感染发生率高于GM组，其他的不良反应无显著的组间差异。
【结论】达格列净+沙格列汀+二甲双胍的降糖效果优于格列美脲+二甲双胍的效果，而达格列净+二甲双胍的降糖效果与格列美脲+二甲双胍相似。而达格列净用药方法降低受试者体重与收缩压的效果均优于格列美脲方案，而其低血糖发病风险也显著低于后者。
试验3
评价达格列净在2型糖尿病合并中度肾功能损伤患者中的有效性与安全性的DERIVE试验（NCT02413398）
【期刊/发表时间】Diabetes, Obesity and Metabolism，2018年11月
【目的】比较达格列净10mg与安慰剂在2型糖尿病合并中度肾功能损伤（eGFR在45~59 mL/min/1.73 m2之间；3A级慢性肾病）
【方法】该项双盲、平行组、随机化Ⅲ期临床研究中，血糖控制效果欠佳的2型糖尿病患者（HbA1c 7.0%~11.0%）以1:1的比例随机分入达格列净10mg qd（N=160）组或安慰剂组（N=161）。该项研究根据招募前的降糖药种类进行分层随机化。主要的有效性终点指标是治疗24周后HbA1c相对于基线值的变化情况。
【结果】治疗24周后，达格列净组各参数相对于基线的变化值（去除安慰剂效应）如下表所示。
就安全性结果而言，达格列净组的不良反应与严重不良反应的发生率均不高于安慰剂组，分别为41.9% vs 47.8%与5.6% vs 8.7%。此外，该项研究中未发生骨折、截肢或糖尿病酮症酸中毒不良反应。
【结论】该项研究结果说明达格列净在2型糖尿病合并3A组慢性肾病患者中具有良好的风险/效益特征。
试验4
在2型糖尿病患者中评价达格列净对24-小时血糖控制的效果的随机化对照研究
【期刊/发表日期】Diabetes Technology and Therapeutics/2018年11月
【目的】采用动态血糖监测评（CGM）价2型糖尿病患者启动达格列净治疗后的24小时血糖特征。
【方法】该项为期4周的随机化、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心临床试验中，采用二甲双胍或胰岛素固定剂量治疗但血糖控制效果欠佳的2型糖尿病患者随机分组后，分别行达格列净10mg qd（N=50）或安慰剂（N=50）治疗4周，并采用CGM测定治疗前7天与治疗过程中的24小时血糖浓度。主要的有效性终点指标是第4周24小时平均血糖相对于基线的变化值。
【结果】治疗4周后，主要的有效性结果如下表所示。
就安全性结果而言，整个研究期间仅发生极少数的症状状低血糖事件，而且两组最常见的泌尿道感染不良反应发生率均为6%。
【结论】根据CGM的评价结果，达格列净对血糖控制与血糖波动的改善效果显著优于安慰剂。
试验5
评价达格列净在血糖控制效果欠佳的1型糖尿病患者中的有效性与安全性的DEPICT 52周研究（NCT02268214）
【期刊/发表时间】Diabetes Care/2018年10月
【目的】评价血糖控制效果欠佳的1型糖尿病患者在可调节的胰岛素治疗基础上添加达格列净治疗后的有效性与安全性
【方法】该项随机化、双盲、安慰剂对照的3期临床试验中，血糖控制效果欠佳的1型糖尿病患者(HbA1c, 7.5-10.5% [58-91 mmol/mol])按1:1:1的比例随机分组后，分别在胰岛素的基础上添加达格列净5mg qd、达格列净10mg qd或安慰剂治疗52周。其研究结果由24周短期结果与28周扩展期结果构成。
【结果】该项结果中共有833名受试者接受了随机化分组，其中，708人（85%）完成了为期52周的研究。治疗52周后，达格列净两个剂量组各参数相对于基线值的变化情况（去除安慰剂效应后）如下表所示。
就安全性结果而言，达格列净5mg qd组、达格列净10mg qd组与安慰剂组严重不良反应的发生率依次为13.4%、13.5%与11.5%。虽然各组的低血糖不良反应发生率具有可比性，但达格列净5mg qd组与达格列净10mg qd组糖尿病酮症酸中毒不良反应的发生率显著高于安慰剂组，依次为4.0%, 3.4%, and 1.9%。
【结论】治疗52周后，达格列净能显著改善1型糖尿病的血糖控制效果，但会升高糖尿病酮症酸中毒的发病风险。
试验6
评价2型糖尿病患者从吡格列酮换用达格列净后体重与代谢相关性因素的变化情况的开放标签、随机化、平行组对照研究
【期刊/发表时间】Diabetes, Obesity and Metabolism，2018年10月
【目的】在2型糖尿病患者中比较达格列净与吡格列酮对体重与血糖控制效果的影响
【方法】该项开放标签、随机化、平行组对照研究中，71名原先采用吡格列酮治疗的2型糖尿病患者随机分为两组，一组换用达格列净5mg qd治疗（N=36），另一种继续吡格列酮治疗（N=35）。主要的终点指标是治疗24周达格列净与吡格列酮相比减重效果的优越性及HbA1c改善效果的非劣性。
【结果】治疗24周后，各组体重与HbA1c的变化情况如下表所示。
【结论】达格列净能在2型糖尿病患者中促进体重的下降，并降低体液潴留的风险，从而降低心血管事件的发生率。
试验7
在单独采用二甲双胍治疗但血糖控制效果欠佳的2型糖尿病患者中比较艾塞那肽qw联合达格列净qd与艾塞那肽或达格列净分别单独给药的安全性与有效性的52周随机化对照试验（DURATION-8扩展研究）
【期刊/发表时间】Diabetes Care/2018年10月。
【目的】此前有研究证实（DURATION-8），对于采用二甲双胍治疗但血糖控制效果欠佳的2型糖尿病患者而言，艾塞那肽qw联合达格列净qd治疗28周后的体重下降值、血糖下降与血压下降值均显著高于艾塞那肽或达格列净分别单独治疗28周各参数的下降值。当前的研究考察了扩展治疗24周后，第52周的安全性与有效性的维持效果。
【方法】该项3期、多中心、双盲临床试验中，接受二甲双胍治疗但血糖控制效果欠佳的2型糖尿病患者（HbA1c 8.0-12.0%）随机分组后，分别行艾塞那肽qw联合达格列净qd（10mg）治疗（ED组）、艾塞那肽联合口服安慰剂治疗（E组）或达格列净联合注射安慰剂治疗（D组）。
【结果】该项研究共筛查了1375名患者，其中695人接受了随机分组（基线HbA1c均值为9.3%），81.2%的受试者完成了研究。治疗52周后，各有效性参数相对于基线的变化情况如下表所示。
就安全性结果而言，艾塞那肽联合达格列净具有良好的耐受性特征，而且未发生预料之外的不良反应事件。含有艾塞那肽的给药方案的消化道不良反应与注射部位不良反应发生率高于其他组。未发生重大的低血糖事件。
【结论】对于采用二甲双胍治疗但血糖控制效果欠佳的2型糖尿病患者而言，艾塞那肽qd联合达格列净qd能在52周内持续性地改善期血糖、体重与收缩压，而且未见预料以外的不良反应事件。
试验8
在血糖控制效果欠佳的1型糖尿病患者中评价达格列净安全性与有效性的24周随机对照临床试验（NCT02460978）
【期刊/发表时间】Diabetes Care./2018年9月
【目的】评价血糖控制效果欠佳的1型糖尿病患者在剂量可调节的胰岛素的基础上添加达格列净治疗的安全性与有效性。
【方法】该项为期24周的随机化、双盲、安慰剂对照、平行组的3期临床试验中，血糖控制效果欠佳的1型糖尿病患者按1:1:1的比例随机分为3组，在剂量可调节的胰岛素基础上分别添加达格列净5mg qd（N=271）、达格列净10mg qd（N=270）或安慰剂（N=272）治疗。
【结果】治疗24周后，达格列净2个剂量组有效性参数相对于基线的变化情况（去除安慰剂效应后）如下表所示。
就安全性结果而言，达格列净5mg qd组、达格列净10mg qd组与安慰剂组的不良反应的发生率依次为72.7%、67.0%与63.2%。各组的包括重度低血糖在内的低血糖不良反应发生率无显著的组间差异。但达格列净5mg qd组与达格列净10mg qd组的糖尿病酮症酸中毒不良反应发生率高于安慰剂组，依次为2.6%、2.2%与0%
【结论】1型糖尿病患者在剂量可调节的胰岛素治疗的基础上添加达格列净治疗具有良好的耐受性特征，并可显著改善其血糖控制效果，而且不升高低血糖不良反应发生率，但糖尿病酮症酸中毒发生率有所升高。
试验9
在2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者中评价达格列净与n-3羧酸的有效性与安全性的随机化、双盲、安慰剂对照试验（EFFECT-II，NCT02279407）
【期刊/发表时间】Diabetologia/2018年9月
【方法】该项为期12周的随机化、安慰剂对照、双盲的平行组研究中，84名2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者以1:1:1:1的比例随机分为4组，各组分别行达格列净10mg qd治疗、n-3羧酸4g治疗、两者联合治疗或安慰剂治疗。主要的有效性终点指标是质子密度脂肪含量测定（PDFF）的肝脏组成、总肝脏体积与血糖及血脂代谢的代谢物、肝细胞损伤与氧化应激水平。
【结果】治疗12周后，n-3羧酸组、达格列净10mg组与联合用药组的肝脏PDFF均显著基线值，其下降率依次为-15%、-13%与-21%。只有联合用药组的肝脏PDFF与肝脏总体积的下降率统计学显著性地高于安慰剂组。活性治疗组内PNPLA3 I148M多态性与PDFF的变化情况之间存在有相关性（P=0.03）。达格列净单独给药（而非联合给药组）可降低肝脏损伤生物标记物的水平，包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转氨酶、细胞角蛋白18-M30与18-M65以及血浆成纤维细胞生长因子 21。达格列净单独给药或与n-3羧酸联合用药均可改善血糖控制效果并降低体重与腹部脂肪体积。但各治疗对脂肪酸氧化应激水平均无显著影响。该项研究这未见不可预测的不良反应。
【结论】达格列净联合n-3羧酸治疗可显著降低肝脏内脂肪含量，而达格列净单独治疗可降低多种肝细胞损伤的生物标记物，提示达格列净可用于缓解非酒精性脂肪肝患者的病情。
总结
达格列净是由阿斯利康推出的继卡格列净之后第二个获FDA批准的SGLT-2抑制剂类降糖药，阿斯利康在该药上市后又补充了大量的临床试验，确证或进一步确证了达格列净在血糖控制以外诸多方面的显著效益，包括减重、控制血压、改善肝脏功能、降低心血管风险等，而其在1型糖尿病治疗领域所具有的潜在效益尤其令人瞩目。就其安全性而言，糖尿病酮症酸中毒与泌尿道感染则是达格列净所面临的主要挑战。
新闻来源：药智网