【独家】改善心肌能量代谢——抗心绞痛药物开发的新领域
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过去25年来，治疗心绞痛的药物还是那些老面孔：长效硝酸盐，β-肾上腺素能受体拮抗剂（“β受体阻滞剂”）和非二氢吡啶类钙拮抗剂（维拉帕米和地尔硫卓）。这些药物有很多共同点：它们都是相当安全的，但只是轻度有效。
临床上心绞痛治疗药物仍面临着相当大程度未被满足的需求，并且逐渐增加。许多患者继续经历着心绞痛，尽管使用了一种以上的预防性抗心绞痛的“最佳”药物进行治疗，但对生活质量有重大损害。此外，这些抗心绞痛药物并不显著降低心肌梗死的风险。
一.抗心绞痛药物开发的目标
1.最近抗心绞痛药物开发的总体目标是将症状缓解与对预后的不良影响结合起来，如果可能，将症状缓解与心脏保护相结合。这一目标是通过β-肾上腺素受体拮抗剂在伴有收缩期心力衰竭的患者中实现的。
2. 最新研究的注意力也集中在“代谢类”抗心绞痛药物。它们也可用于治疗心力衰竭，但尚未显示预后改善。
3. 最后一个主要目标是减少长期治疗药物不良反应的风险。例如，尽管哌克昔林（Perhexiline）作为抗心绞痛剂非常有效，但需要进行正常的血浆水平监测和潜在的剂量调整以避免毒性。
二.开发目标背后的科学依据
心绞痛通常是心肌氧供需不平衡，血管受损，血栓形成或固定狭窄的结果造成的。然而，线粒体ATP产生的损伤也是心绞痛的一个促成因素。在心肌中，底物的选择受“Randle循环”现象的制约。在正常有氧条件下，脂肪酸是主要的心肌能量底物，产生约70-80％的ATP。另外20-30％由葡萄糖氧化产生。脂肪酸氧化可以产生更多的ATP分子，但需要更大的氧消耗，因此与每单位氧消耗产生更多ATP分子的葡萄糖代谢相比，能量生产效率较低。因此，在供氧不足的危机期间，促进葡萄糖氧化是一种更有效的治疗策略。
由于这些原因，通过调节代谢酶活性来改变底物选择性具有潜在的治疗作用。此外，内皮功能障碍，慢性炎症，血栓形成和平滑肌松弛受损也容易引发心绞痛，因此也可以作为心绞痛患者的潜在治疗靶点。
三.抗心绞痛药物开发的认知进展
在过去10至20年间，这一领域发生了两个重大进展。
首先已经认识到，某些药物应尽可能地在患有稳定型心绞痛的患者中被使用，因为它们是心脏保护性的：它们降低了心肌梗死和心脏死亡的风险。这些药物是抗凝聚药物（例如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛），一些血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂（例如雷米普利和培哚普利）和HMG-coA还原酶抑制剂（或“他汀类”）。
另一个进展涉及具有抗心绞痛功效的新机制药物，这可能对 “标准”治疗难治的心绞痛或有其他药物禁忌的患者有用。许多这些药物具有“代谢”作用：它们主要通过低氧环境中潜在的提高心肌代谢效率而起作用。图1总结了抗逆转药物的一些潜在治疗作用，包括它们的各种药理作用和与这些作用相对应的当前临床开发的状态。
图1.用于抗心绞痛治疗的所需靶点和治疗药物
缩写： NO=一氧化氮; O2-=超氧化物 ROS =活性氧; ARB=血管紧张素II受体阻断剂; XO=黄嘌呤氧化酶; CCB =钙通道阻滞剂; MCD =丙二酰辅酶A脱羧酶; GIK =葡萄糖-胰岛素-钾; PDH =丙酮酸脱氢酶。
本文重点介绍一下这类调节“代谢”的抗心绞痛药物。
四.目前调节“代谢”的抗心绞痛药物
鉴于心脏会消耗掉它产生的大部分ATP，因此任何心肌代谢紊乱都将导致心肌功能紊乱的可能性，这一点与心肌缺血相似。此外，缺血会对心肌生成ATP产生诱导损伤。因此，优化心肌代谢是治疗心绞痛的潜在治疗方法。
最初作为降糖药物开发的许多“代谢”调节剂似乎作为预防性抗心绞痛药物更能发挥有益作用。其中最引人注目的“代谢药物”是哌克昔林（Perhexiline）、曲美他嗪（Trimetazidine）、依托莫司（Etomoxir）、二氯乙酸酯（DCA）、别嘌呤醇（Allopurinol）和雷诺嗪（Ranolazine）。
哌克昔林和曲美他嗪在一定程度上抑制心肌中的“肉碱穿梭”或脂肪酸的氧化，导致葡萄糖氧化的相互促进，称为“兰德转变”。该过程不仅可以使葡萄糖（而不是脂肪酸）氧化从而更有效地产生ATP，而且可以将心肌效率提高约15％。
表1. “代谢”抗心绞痛药物之间的比较—作用机制和临床疗效
注：CPT1：肉碱棕榈酰转移酶1; PFOX：部分脂肪酸氧化; XO：黄嘌呤氧化酶。
1. 哌克昔林（Perhexiline）
哌克昔林在20世纪70年代被引入，最初被认为是冠状血管扩张剂。然而，很快就被注意到它没有任何直接的血液动力学作用，因此对于心绞痛和心力衰竭患者是安全的。因此，其受欢迎程度迅速增加，得到广泛应用。然而，尽管在减少心绞痛症状方面具有相当的疗效，但是由于当时出现许多关于哌克昔林长期用药相关的肝毒性和/或神经毒性的报道，几乎导致了全球撤市。这主要是由于当时对于哌克昔林不太了解，现在已经知道这种不利影响主要是由于哌克昔林的肝代谢能力遗传变异性所致。此外，30年前界定了哌克昔林血浆水平的安全治疗范围。如今与常规治疗药物监测结合应用，哌克昔林的长期使用是安全的，很少引起严重的不良反应。
过去10年来，对于哌克昔林的使用及其治疗效用的提高出现了非凡的复苏。现在有证据表明，哌克昔林不仅可用于其他难治性心绞痛的病例，而且还可用于缺血性和非缺血性的心力衰竭，肥厚性心肌病和可能的主动脉瓣狭窄的患者。然而，定期监测哌克昔林血浆水平（至少每3个月）是强制性的：在个体患者中，治疗剂量可以从50mg/周变化到400mg/天。
目前正在努力“重新设计”哌克昔林，以减少药代动力学和潜在毒性的个体差异。还有待确定是否可以通过哌克昔林代谢的“标准化”（通过消除代谢的CYP2D6依赖性成分）或使用哌克昔林对映异构体而使该药物“华丽转身”而不损害其抗心绞痛功效。
2. 曲美他嗪（Trimetazidine）
近30年来，曲美他嗪主要在欧洲使用。它抑制线粒体酶长链3酮酰基辅酶A硫解酶，进而导致脂肪酸氧化降低。因此被称为部分脂肪酸氧化抑制剂，但也是弱线粒体肉碱棕榈酰转移酶-1（CPT-1）抑制剂。它对于慢性心绞痛轻度有效，但也显示出改善非缺血性心力衰竭患者的心脏能量状态。最近涉及约300名心力衰竭患者的荟萃分析显示，作为附加治疗的曲美他嗪可降低全因死亡率和增加无事件生存。
3. 雷诺嗪（Ranolazine）
雷诺嗪是另一种预防性抗心绞痛药物，大约10年前在许多国家上市。它抑制晚期内流的钠通道，使钠-钙交换通道减少，进而导致细胞内钙的积累。所产生的效果是降低晚期心室舒张期壁张力。然而它作为脂肪酸氧化的部分抑制剂对心脏代谢也有影响，但是具体是上述两种作用中的哪一种在临床上占主导地位仍然是不确定的。目前雷诺嗪主要限于稳定型心绞痛患者的附加治疗：在这种情况下，它似乎是轻度有效和安全的。
4. 依托莫司（Etomoxir）
依托莫司是一种CPT-1抑制剂，最初被开发为胰岛素增敏剂。在慢性心力衰竭患者中，显示出可以改善左心室射血分数和运动血液动力学。在横向主动脉收缩的动物模型中，使用依托莫司治疗可使左心室肥大减少。然而，在一些心力衰竭模型中，它增加了左心室壁厚度，尽管尚不清楚这是否表示肥大、水肿或浸润。事实上，非代谢磷脂沉积物组织浸润的风险代表了抑制脂肪酸利用药物的主要危险之一，尽管所涉及的组织因药物而异。
5. 葡萄糖—胰岛素—钾（GIK）治疗
GIK治疗最初被用作抗心律不齐的治疗，特别是在缺血心肌中，可以提供使心肌代谢最大化的底物。然而，完整的GIK方案尚未得到广泛使用。这主要是因为除了需要定期监测以避免低血糖之外，GIK等大规模临床试验（例如ECLA）的结果尚未明确其临床益处。因此，必须区分使用胰岛素单独恢复高血糖患者急性冠状动脉综合征的体内平衡的益处和在不存在高血糖症的情况下完全使用GIK方案的效用，以推动细胞代谢为葡萄糖利用。
6.丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂—二氯乙酸酯（DCA）
DCA抑制丙酮酸脱氢酶（活性）激酶，从而激活丙酮酸脱氢酶并促进葡萄糖氧化。动物研究表明，DCA改善了非肥厚和肥厚大鼠心脏缺血后的恢复。进一步的小型临床研究提供了有希望的结果。首先在开放的临床研究中，DCA改善了危重高血压患者的收缩压和心输出量。另一项研究表明，DCA刺激冠状动脉疾病患者心肌乳酸的利用，增加每搏输出量，增强心肌效率。然而，危重病人在双盲、随机、对照的临床试验中未能显示出DCA任何血液动力学或生存益处，并且周围神经病变的发生率较高。
7. 过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂—吡格列酮
参与线粒体脂肪酸β-氧化的许多酶是由核心家族过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）调节，并结合核受体的过氧化物酶体增殖因子来发挥一系列作用，包括细胞分化、炎症、代谢和肿瘤发生。尽管担心增加体积超负荷，特别是在慢性心力衰竭患者中，PPAR激动剂吡格列酮已被证明可以超过钙通道拮抗剂的作用来抑制冠状动脉痉挛，这表明这组药物可以被考虑用于治疗血管痉挛性心绞痛。此外，吡格列酮的治疗已被证明可以减轻压力超负荷型高血压。尽管有这些理论上的益处，实际上也没有证据表明这类药物在任何形式的心绞痛中具有临床效用。
8. 别嘌呤醇（Allopurinol）
传统上用作抗痛风疗法的别嘌呤醇最近已被使用高剂量（600mg /天）来预防心绞痛。抗心绞痛效应轻度，但治疗似乎相对安全。对于别嘌醇的抗心绞痛效应的精确机制尚存在相当大的不确定性—而黄嘌呤氧化酶的抑制可改善内皮功能，黄嘌呤氧化酶使ATP分解代谢的可能性降低，从而导致改善心肌能量。
五.小结
有令人信服的证据表明，代谢功能障碍发生在各种形式的冠状动脉和心肌疾病，从而使代谢药物有利于发挥潜在的保护作用。一个这样的例子是哌克昔林。除了是非常有效的抗心绞痛（作为单一疗法或附加治疗）药物之外，还显示出可以改善慢性心力衰竭和肥大性心肌病患者的心肌能量和血液动力学状态。除了抑制脂肪酸氧化途径外，还通过抑制中性粒细胞NADPH的超氧化物释放而具有抗炎特性，反映出炎症与代谢功能障碍之间的密切联系。
鉴于许多形式的心血管疾病与心肌代谢功能障碍相关，可以想象，改善心肌代谢功能可以作为基础治疗工具。然而，如本综述所总结的，世界范围内代谢药物（包括哌克昔林）的临床普及相对较慢。在使用哌克昔林的情况下，与长期毒性有关的问题仍然存在，尽管在正常治疗药物监测的情况下，这些问题的发生率现在已经非常低。另一方面，其他代谢药物已经表现出更多的临床表现，可能导致加快临床接受这些药物。
参考文献：
Cher-Rin Chong, Gao J Ong & John D Horowitz (2016) Emerging drugs for the treatment of angina pectoris, Expert Opinion on Emerging Drugs, 21:4, 365-376, DOI: 10.1080/14728214.2016.1241231
新闻来源：药智网