《柳叶刀》、JAMA重磅证据！阿司匹林，吃不吃？得看你是哪种人
作为医药史上三大经典药物之一，阿司匹林起初以镇痛消炎为主要功效，逐渐又被发现具有抗血栓的作用。近年来，哪些人群能够通过每天服用阿司匹林来预防心血管疾病已成为很多人关注的热点。
图片来源：The Lancet
5月22日，发表在《柳叶刀》上的一篇论文[1]又为阿司匹林用于心血管疾病的二级预防（即，预防心脑血管疾病复发）带来了“好消息”。一项临床试验结果显示，因脑出血导致中风的患者可以安全地服用阿司匹林，以降低他们未来患中风和心脏病的风险。
包括阿司匹林、氯吡格雷在内的抗血小板药物通过减缓或阻止血液凝固起作用，通常被开给老年人，因为它们能够降低因血栓导致的心脏病发作和中风风险。然而，医生怀疑，这类药物可能会使因脑出血而中风的人更有可能再次发生脑出血。
在这项名为RESTART的前瞻性、随机、开放标签、盲终点、平行试验中，研究人员招募了来自英国的537名参与者，这些参与者在脑出血发作后中位76天被招募进来，268人被分配继续接受抗血小板治疗（口服阿司匹林、双嘧达莫或氯吡格雷中的一种或多种），269人（1人退出）未继续接受抗血小板治疗。中位随访达2年后，抗血小板治疗组共12人(4%)脑出血复发，未接受抗血小板治疗组共23人(9%)脑出血复发。此外，抗血小板治疗组18人（7%）发生主要出血事件、39人（15%）发生主要血管闭塞事件；未接受抗血小板治疗组对应的数据分别为25人 (9%)和38人（14%）。
图片来源：The Lancet
这些数据表明，与没有服用抗血小板药物的参与者相比，服用抗血小板药物的参与者脑出血复发几率更小。这可能意味着，服药阿司匹林会降低而不是进一步增加脑部出血的风险。
尽管还需要进行更多的研究对这一发现进行验证，但英国心脏基金会资助了该研究的Metin Avkiran教授表示，该试验结果显示了一个强有力的迹象，即，患脑出血（也称为出血性中风）的人可以在脑出血后继续服用这些可能挽救生命的药物。这对患者和医生来说都是至关重要的信息。
阿司匹林用于心血管疾病一级预防的历史(图片来源：The Lancet[9])
作为世界上使用最频繁的药物之一，阿司匹林通常被认为对心血管疾病的二级预防有效。相比之下，健康人通过阿司匹林实现心血管疾病一级预防（即，预防心脑血管疾病发生）的证明并不充足。
去年发表在顶级医学期刊上的多篇论文给阿司匹林的心血管疾病一级预防泼了冷水。其中，《柳叶刀》公布的一项研究[2]显示，每天服用阿司匹林能否降低具有患心脏病或中风中度风险（中度风险被定义为10年内发生心血管事件的风险为20%-30%）的人第一次发病的风险，目前没有定论。
名为ARRIVE的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究在7个国家进行，共招募了12,546名参与者，这些参与者没有发生血管事件（如中风或心脏病发作）的历史，被随机分配每天服用100毫克阿司匹林肠溶片(n=6270)或安慰剂 (n=6276) 。中位随访60个月显示，阿司匹林并没有减少主要心血管事件的发生。
图片来源：NEJM
该成果发表不到1个月后，NEJM杂志又在同一天分3篇论文[3-5]公布了一项调查没有心血管疾病病史的健康老年人每日服用低剂量阿司匹林的风险和益处的大型临床试验结果。
名为ASPREE的国际、随机、双盲、安慰剂对照试验招募了19,114名老年人。这些参与者在招募时不能患痴呆或有身体残疾，且必须没有需要服用阿司匹林的医疗状况。试验平均随访达4.7年。
结果显示，所有被分配服用阿司匹林的人中，90.3%的人在治疗结束后仍然活着，且没有持续的身体残疾或痴呆；而安慰剂组这一数据为90.5%。两组的身体残疾率相似，痴呆率几乎相同。此外，与安慰剂组相比，阿司匹林组的死亡风险更高：研究期间，服用阿司匹林的参与者有5.9%死亡（该组癌症死亡率较高），而安慰剂组这一数据为5.2%。阿司匹林的这种“坏作用”在以前的研究中并未被注意到。
图片来源：NEJM
对心血管事件的分析表明，阿司匹林组和对照组主要心血管事件（包括冠心病、非致命性心脏病、致命性和非致命性缺血性中风）的发生率相似，前者有448人发生心血管事件，后者相应的数据为474人。研究还分析了阿司匹林对出血的影响。结果显示，阿司匹林与出血风险显著增加有关，出血主要发生在胃肠道和脑部。阿司匹林组361人（3.8%）发生临床显著出血，安慰剂组这一数据为265人(2.7%)。
近年阿司匹林用于心血管疾病一级预防相关的部分随机、对照试验(图片来源：The Lancet[9])
增加出血风险这一使用阿司匹林作为心血管疾病一级预防最令人担心的副作用在今年发表的2篇JAMA论文中进一步得到了证实。
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1月22日，发表在JAMA主刊上的一项研究[6]显示，定期服用阿司匹林来预防心脏病发作和中风会导致大出血发作风险增加近50%。尽管使用阿司匹林与心血管事件风险降低11%有关，但这种用药也与43%的大出血事件有关。领导该研究的科学家认为，该成果表明，没有足够的证据支持推荐没有心血管疾病的人定期服用阿司匹林来预防心脏病发作、中风和心血管疾病死亡。
本月，发表在JAMA Neurology的一篇综述[7]进一步表明，每日服用阿司匹林带来的脑出血风险超过了对心脏的任何益处。这一结果支持了美国心脏病学会(ACC)和美国心脏协会(AHA) 联合发布的2019年心血管疾病一级预防指南[8]中做出的重要变化：反对在一级预防中广泛使用阿司匹林。
与阿司匹林用于心血管疾病一级预防相关的主要国际指南(图片来源：The Lancet[9])
ACC的Eugene Yang博士表示，早期的研究确实表明，阿司匹林所带来的出血风险通常能够被其降低首次心脏病发作和中风几率的能力所抵消。然而，现在的情况有所不同，人们吸烟越来越少，在控制高血压和胆固醇方面也有了进步。这意味着，对心血管疾病低风险人群来说，阿司匹林对心脏的益处已经减少，这使得出血的风险更加令人担忧。
图片来源：The Lancet
鉴于对阿司匹林用于一级预防的这种争议，5月25日，《柳叶刀》杂志发布了一篇最新综述[9]，结合历史和当代试验的数据，重新评估了阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用。文章结论指出，还需要对已有关键试验进行更长时间的随访以及在心血管疾病风险更高的更年轻的人群中开展进一步的试验来确定阿司匹林在心血管疾病一级预防中的地位。
总结来说，目前，不管是用于一级预防还是二级预防，阿司匹林的使用需要患者和医生之间进行讨论，权衡心血管益处和严重出血风险。切记谨遵医嘱，勿擅自用药。
小结
药物：阿司匹林
杂志：《柳叶刀》、JAMA、NEJM
亮点：
1）最新发表的1篇《柳叶刀》论文证实，因脑出血导致中风的患者可以安全地服用阿司匹林，以降低他们未来患中风和心脏病的风险；
2）发表在NEJM、JAMA上的多篇论文表明，阿司匹林用于心血管疾病一级预防证据不足，会增加出血风险。
相关论文：
[1] RESTARTCollaboration. Effects of antiplatelet therapy after stroke due to intracerebral haemorrhage (RESTART): a randomised, open-label trial. The Lancet(2019).
[2]JMichael Gaziano et al. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular eventsin patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised,double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet(2018).
[3] John J. McNeil et al. Effect of Aspirinon All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. NEJM(2018).
[4] John J. McNeil et al. Effect of Aspirinon Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly. NEJM(2018).
[5] John J. McNeil et al. Effect of Aspirinon Disability-free Survival in the Healthy Elderly. NEJM(2018).
[6] Sean L. Zheng et al. Association of Aspirin Use for Primary Prevention With Cardiovascular Events and Bleeding EventsA Systematic Review and Meta-analysis. JAMA(2019).
[7]Wen-Yi Huang et al. Frequency of Intracranial Hemorrhage With Low-Dose Aspirin in Individuals Without Symptomatic Cardiovascular Disease A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Neurology(2019).
[8]Donna K. Arnett et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease. Journal of the American College of Cardiology(2019).
[9] Inbar Raber et al. The rise and fall of aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease. The Lancet(2019).
参考资料：
1# 脑中风
2# Aspirin 'safe' for brain-bleed strokes
3# Aspirin green light for brain bleed stroke patients, study finds
4# 跟着指南走，做好心血管病一级预防
5# Jury still out on aspirin a day to prevent heart attack and stroke
6# PICU患儿血小板减少或凝血时间延长与临床显著出血关系的前瞻性研究
7# Daily low-dose aspirin found to have no effect on healthy life span in older people
8# Frequent use of aspirin can lead to increased bleeding
9# Brain bleed risk puts safety of low-doseaspirin in doubt
10# New AHA/ACC CVD Primary Prevention Guideline