《细胞》：断食有奇效的原因找到了！
原创 奇点糕 奇点网 2019-08-28
断食对人体的好处，终于有了科学依据。
近期，来自西奈山伊坎医学院的研究团队发现[1]，短期断食不仅可降低人体单核细胞的代谢和炎症活性，还能大幅减少血液和组织中炎症相关单核细胞的数量。
而且研究人员还在小鼠体内证实，间歇性断食可改善自身免疫性炎症疾病。更重要的是，这种短期断食对单核细胞打压，并不会影响它们在急性感染和组织修复中发挥作用。
这个研究的意义就大了去了。要知道，慢性炎症和癌症、心血管疾病、糖尿病、肥胖和肝病等，那是密不可分的啊[2]。
这也就难怪之前有大量临床研究和基础研究表明，断食可以提升胰岛素敏感性、降低血压，减肥、延寿，预防2型糖尿病，甚至抗癌了。
这项重要的研究成果刊登在顶级期刊《细胞》杂志上，西奈山伊坎医学院精密免疫学研究所所长、癌症免疫学教授Miram Merad是通讯作者，Stefan Jordan博士是第一作者和共同通讯作者。
▲ Miram Merad（图源：西奈山伊坎医学院）
我们都知道，炎症分两种，一种是急性炎症，一种是慢性炎症。其中急性炎症是一种有助于抵抗感染的正常免疫过程，而慢性炎症则是癌症和心血管疾病等多种重大疾病的诱因。
近100年来，无论是在西方发达国家还是东方的发展中国家，普通人每天吃进去的热量过多，都与全身性慢性炎症[3]，或自身免疫性疾病的患病率增加有关[4]。
观察到这个现象之后，科学家们很快就发现，低热量饮食或断食可以改善人类代谢，自身免疫疾病和炎症疾病。包括但不限于，癌症[5]，非酒精性脂肪性肝病[6]，2型糖尿病[7]，心血管疾病[8]，多发性硬化症[9]，类风湿性关节炎[10]，哮喘[11]和牛皮癣[12]等，而且还有很多的研究证明可以延寿[13]。
但是，断食调节全身炎症的分子机制仍然鲜为人知。
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对于免疫大牛Miram Merad教授而言，想搞清楚这个问题，查查断食对体内炎症相关细胞的影响就好了。
研究人员首先想看看断食对人体的真实影响。他们招募了12名志愿者（3女9男），平均年龄30岁，BMI在18.5到22.5之间。分别在第一天和第二天的下午3点，采集所有志愿者正常饮食期间和断食19小时之后的血样（之所以选择同一个时间点抽血，是为了避免不同时间点生物钟对免疫水平的影响）。
▲ 本研究中志愿者接受的为期两天的断食计划（头天晚上8点到第二天下午3点不进食）
结果发现，仅仅一次19个小时的断食，就改变了志愿者外周血的免疫细胞水平。包括CD14+和CD16+单核细胞亚群在内的循环单核细胞数量显著降低。而且，让研究人员感到惊讶的是，对于那些基线单核细胞数较低的志愿者而言，断食并没有导致单核细胞数量降低到生理范围以下。
此外，除了单核细胞外，还有一小部分循环树突状细胞（CD141+）减少，而中性粒细胞在短期断食期间没有受到影响。
这就说明，适度的断食，对身体应该是没有伤害的，毕竟身体有强大的自我调节功能。
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研究人员也在小鼠体内发现了上述变化，而且他们还观察到，不仅是外周血的单核细胞减少，包括腹膜腔、肺、肝、脾和脂肪组织在内的众多外周组织中，单核细胞数量都显著减少。这个结果有力地补充了人体的数据，说明断食对身体的影响是全身性的。
不过，当研究人员延长小鼠的断食时间后，例如48小时，发现嗜酸性粒细胞、自然杀伤细胞（NK）和T细胞等外周白细胞群数量降低。这就说明，断食要适度，过度断食真的会降低免疫力
▲ 该图片由marker_photography在Pixabay上发布
那断食为何会导致单核细胞减少呢？
研究人员猜测，原因有三个：大量死亡，骨髓的生成减少，或者在骨髓里面出不来。他们最终在小鼠身上找到了答案，单细胞的死亡并没有增加；也不是骨髓生成单细胞减少。原因就是最后一个，单核细胞在骨髓里面出不来了。
那么，单核细胞为啥躲在骨髓里面出不来了呢？
我们第一个能想到的就是CXCL12这个细胞因子，毕竟之前有研究表明它与单核细胞的释放有关。但遗憾的是，断食期间的单核细胞不出窝，真的不怪CXCL12。那就只能从饮食的角度去找原因了。
让研究人员没想到的是，竟然是食物中的碳水化合物和蛋白质在捣鬼。用含同等热量的碳水化合物、蛋白质和脂肪分别喂养断食期间的小鼠，只有碳水化合物和蛋白质能让单核细胞水平恢复正常，而脂肪没有这个功能（这又跟生酮饮食联系上了
）。
而且，断食期间单细胞数量恢复的程度，与碳水的摄入量成正相关。也就是说，碳水吃的越多，体内的单核细胞越多（糖促炎症啊
）。
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发现糖和蛋白的这一作用之后，研究人员很快把矛头指向了胰岛素。但他们发现，胰岛素也不具备影响单核细胞的能力。
这就奇怪了。这也不是，那也不是。难道是糖和蛋白质的摄入量影响了全身能量代谢造成的。结果还真是。当研究人员阻断糖酵解之后，体内的单核细胞数量的下降程度与断食一样。
最后，通过逐步深入，他们发现，在断食期间，肝细胞中的能量感受器AMPK，及下游的PPARα被激活。这个PPARα又可抑制CCL2的生成，而这个CCL2是单核细胞上趋化受体CCR2的配体，如果没有了CCL2，单核细胞就不能从骨髓中迁出了。
研究人员确实也在断食的志愿者体内观察到了CCL2水平的下降。而且，研究人员还发现，在断食小鼠的单核细胞中，与“关节炎症”和“类风湿性关节炎”相关的基因表达减少。
▲ 机制图（左正常饮食，右断食）
此外，研究人员还观察到，断食不仅减少了体内单核细胞的水平，也降低了它们的代谢活性。原来断食对这个炎症相关细胞的压制是双重的。关于这一点，研究人员又在自身免疫性脑脊髓炎模式小鼠身上做了验证。断食能减少模式小鼠脊髓中单核细胞的聚集，病情显著缓解。
至此，断食消除慢性炎症的机制也就搞清楚了，而且也在人类志愿者和疾病模型中得以证实。
不过，还有一个问题困扰着Miram Merad团队。考虑到单核细胞在急性感染防御和组织损伤修复中的中重要作用，断食导致的单核细胞数量锐减，会不会导致人体或者小鼠的免疫力下降呢？如果会的话，那突然来个急性感染啥的，岂不要完蛋了。
幸运的是，研究人员发现短期断食，并不会影响急性感染和组织损伤时，身体对单核细胞的动员。而且，即使是长达6周的间歇性断食也不影响（注意哈，是间歇性断食）。
但是，如果是感染或受伤前经历了48小时的饥饿，就真是要完蛋了。所以所，适度的间歇性断食是可以的，过度的话，就得不偿失了。
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总之，还是我在上一篇文章里面说的那句话。在人类历史上的很长一段时间里，人类都是处于“饥一顿饱一顿”的状态，我们的免疫系统早就适应了那个模式。近100年来的物质极大丰富，打破了免疫系统的自适应，导致癌症、心血管疾病和糖尿病等慢病大爆发。
“考虑到由慢性炎症引起的疾病正在全球范围内大爆发，研究断食的抗炎作用有非常重要的意义，”第一作者Stefan Jordan博士说[14]。
编辑神叨叨
总有那么几个读者会在后台留言，“断食或者热量限制导致营养不足怎么讲？”
我想说的是，适度的热量限制和断食的前提就是不会出现营养不足。其实，现在的大部分健康人基本都是营养过剩，饿个一两顿，根本不会怎么样吧。
还有人问，这是不是辟谷，当然不是！
瞬息为了阻止人类胖下去小程序
参考资料：
[1].Stefan Jordan, Navpreet Tung, et al. Dietary Intake Regulates the Circulating Inflammatory Monocyte Pool[J]. Cell, 2019, 178(5): 1102-1114.
[2].Haslam D.W.James W.P. Obesity[J]. Lancet. 2005; 366: 1197-1209.
[3].Lumeng C N, Saltiel A R. Inflammatory links between obesity and metabolic disease[J]. Journal of Clinical Investigation, 2011, 121(6): 2111-2117.
[4].Manzel A, Muller D N, Hafler D A, et al. Role of 'Western diet' in inflammatory autoimmune diseases.[J]. Current Allergy and Asthma Reports, 2014, 14(1): 404-404.
[5].Mohamed E, Marco C, Amir H, et al. Combination of Hypoglycemia and Metformin Impairs Tumor Metabolic Plasticity and Growth by Modulating the PP2A-GSK3β-MCL-1 Axis[J]. Cancer Cell, 2019.
[6].Kani A H, Alavian S M, Esmaillzadeh A, et al. Effects of a Low-Calorie, Low-Carbohydrate Soy Containing Diet on Systemic Inflammation Among Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Parallel Randomized Clinical Trial[J]. Hormone and Metabolic Research, 2017, 49(09): 687-692.
[7].Zubrzycki A，Cierpka-Kmiec K，Kmiec Z，Wronska A. The role of low-calorie diets and intermittent fasting in the treatment of obesity and type-2 diabetes[J].J. Physiol. Pharmacol. 2018.
[8].Wei M, Brandhorst S, Shelehchi M, et al. Fasting-mimicking diet and markers/risk factors for aging, diabetes, cancer, and cardiovascular disease[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(377).
[9].Choi I Y, Piccio L, Childress P, et al. A Diet Mimicking Fasting Promotes Regeneration and Reduces Autoimmunity and Multiple Sclerosis Symptoms[J]. Cell Reports, 2016, 15(10): 2136-2146.
[10].Kjeldsenkragh J, Borchgrevink C F, Laerum E, et al. Controlled trial of fasting and one-year vegetarian diet in rheumatoid arthritis[J]. The Lancet, 1991, 338(8772): 899-902.
[11].Johnson J B, Summer W R, Cutler R G, et al. Alternate Day Calorie Restriction Improves Clinical Findings and Reduces Markers of Oxidative Stress and Inflammation in Overweight Adults with Moderate Asthma[J]. Free Radical Biology and Medicine, 2007, 42(5): 665-674.
[12].Jensen P S, Christensen R, Zachariae C, et al. Long-term effects of weight reduction on the severity of psoriasis in a cohort derived from a randomized trial: a prospective observational follow-up study[J]. The American Journal of Clinical Nutrition, 2016, 104(2): 259-265.
[13].Picca A, Pesce V, Lezza A M, et al. Does eating less make you live longer and better? An update on calorie restriction[J]. Clinical Interventions in Aging, 2017: 1887-1902.