均三嗪的应用

背景及概述^[1][2]

通常指1，3，5-三嗪，又称均三嗪或三氮杂苯。是易挥发的结晶固体，易溶于醚、醇，对热稳定，遇水或含羟基化合物，立即分解，在酸性条件下水解形成甲酸和氨气。与胺反应环开裂。一些药物是三嗪的衍生物，均三嗪（1，3，5-三嗪）类化合物具有多种生理活性，从20世纪50年代开始就受到研究者的亲睐，合成了一系列的均三嗪类衍生物，并对其应用领域进行了广泛的研究。均三嗪类衍生物的母体结构是一个带有3个活泼氯原子的稳定的六元环，氯原子能够被-OH、-NH2、-SH、-NHR等官能团取代，从而生成不同的衍生物，广泛应用于各个领域。

1952年合成了第一个均三嗪类除草剂阿特拉津，1957年，瑞士的H．盖辛和Ｅ．克努斯利发现其具有良好的除草性能，并在1958年由瑞士的公司开发生产，后来成为世界上产量最大的除草剂。此后均三嗪类衍生物得到了迅速的发展，迄今为止均三嗪类除草剂已经开发出了30多个品种，目前已上市的主要有：特丁津、西玛津、氰草津、扑草净、莠灭净、西草净）、特丁净、氟草净（SSH-108）、三嗪氟草胺等。

灭蝇胺是瑞士公司于20世纪80年代初期开发的均三嗪类昆虫生长调节剂，90年代初期我国从国外引进该品种，主要在蝇繁殖地进行喷洒，防治蝇的滋生。抗癌药特里塔明临床上用于治疗血癌和其它癌症，能明显增强疗效。六甲蜜胺和2-氨基-4-吗啉-1，3，5-三嗪广泛应用于肺癌、乳腺癌和卵巢癌的治疗。

应用^[2-3]

均三嗪本身无活性，主要制备成一些衍生物发挥作用更。

1. 农药领域

1）杀菌剂：1，3，5-三嗪是一类广谱的药效基团，可以作为连接基团广泛用于化合物二聚或三聚体的合成。其衍生物具有良好的抗菌、抗病毒等活性。据美国纽约大学化学系与美国路易斯安那州立大学化学系联合报道，他们基于天然合成的抗菌肽带正电荷、具有疏水性的特点，以1，3，5-三嗪为母体结构，应用组合化学方法衍生化了一系列的均三嗪类衍生物。

抗菌试验表明合成的衍生物具有很强的抗菌活性以及低溶血性，并且能够在低于最低抑菌浓度的条件下有效地抑制细菌生物膜的生长，这些特质与天然抗菌肽极为相似。该系列化合物对枯草杆菌、革兰氏阳性菌（包括鲍氏不动杆菌、炭疽杆菌和金黄色葡萄球菌）的抗菌活性很好，其中化合物1、2、3的抗菌活性最好。

中国科学院化学研究所的专利报道均三嗪类衍生物4、5、6对瓜类炭疽病、水稻纹枯病、黄瓜灰霉病、小麦赤霉病、番茄早疫病、苹果黑心病中一种或几种有很好的抗菌活性。2007年，印度大学化学系合成的化合物7、8、9具有很好的抗真菌效果。一些具有较好杀菌活性的均三嗪类衍生物见图：

2. 除草剂

均三嗪类衍生物除草剂的开发比较早，自1952年合成第一个均三嗪类除草剂阿特拉津后，均三嗪类除草剂发展迅猛。均三嗪类衍生物除草剂是通过光合作用II（PSII）、以D1蛋白质为作用靶标，抑制电子从QA到QB，阻碍CO2的固定和ATP、NADH2的产生，从而抑制植物的光合作用达到除草作用。这类除草剂大部分也有茎叶处理的作用，主要防除一年生的杂草，对阔叶杂草和禾本科杂草的生长也有抑制作用。

3. 杀虫剂

均三嗪类衍生物昆虫生长调节剂是通过干扰昆虫蜕皮和化蛹的生理过程而发挥药效作用。其作用机理是抑制昆虫几丁质合成酶的活性，对几丁质的合成起阻碍作用，即对昆虫新表皮的形成起阻碍作用，使得昆虫幼虫和蛹在形态上发生畸变而致死。

目前已经商品化生产的有灭蝇胺，它对双翅目害虫有非常好的效果，具有触杀、胃毒及内吸传导作用，导致蝇蛆和蛹成形。可用于防治蔬菜及公共卫生场所的双翅目害虫。中国科学院化学研究所的专利报道合成了一系列均三嗪类衍生物，具有很好的杀农田红蜘蛛的活性。

2. 医药领域

1）抗癌药：均三嗪类衍生物是很早就被广泛熟知的系列化合物，目前仍然是研究者极感兴趣的研究对象，主要归因于它们在不同领域的广泛应用。其中一些均三嗪类衍生物表现出重要的生物特性：如六甲蜜胺和2-氨基-4-吗啉基-均三嗪被应用于临床得益于它们对肺癌、乳腺癌和卵巢癌的抗癌特性。羟甲基五甲蜜胺也是一种羟基化的代谢产物，与HMM具有相应的活性。近年来，又有许多结构类似的化合物对人类癌细胞和鼠科白细胞系表现出抗肿瘤活性。

具有较好抗癌活性的均三嗪类衍生物。以细胞DNA为靶标的化学疗法药物已被确定为临床上治疗癌症最有效的药物类型。曾有研究制备了一系列结构相关的化合物并对它们的细胞杀灭效果进行了广泛研究，大部分的这类分子设计依赖于与DNA相互作用产生的细胞毒性，随后引起大量的DNA损坏，最后导致细胞的死亡。

2）酶抑制剂和以蛋白质为靶标的抑制剂：2002年，美国百时美施贵宝药物研究所利用电子等排的原理，借助CADD平台合成了一系列肌苷单磷酸脱氢酶（IMPDH）三嗪抑制剂。前药霉酚酸（MPA）和它的一些衍生物表现为潜的、无竞争性和可逆的人类IMPDHI型和II型抑制剂。由于其引起的一系列胃肠副反应，重新设计出VX-497作为IMPDH抑制剂，进而通过尿素等排体，发现苯肼与简单胺反应得到的类似杂环化合物三唑是一个潜在的IMPDH 抑制剂。

分析三唑的结构发现，以三嗪代替三唑骨架更容易衍生出不同类型的化合物。将MPA绑定到IMPDH上的晶体结构已报道，在此基础上，得到了一个将三嗪对接到IMPDH 活性位点的模型，三嗪环上的氨基作为附加基团可以与甲硫氨酸420、谷氨酰胺441、丝氨酸276或溶剂形成一个试剂对接的连接点。

对接中得分较好的化合物在最后选择前先运用Lipinski规则进行预筛选，合成出更多的化合物以提供更完整的SAR研究。该合成路线以三聚氯氰为原料，与苄基溴化镁反应得到2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪，再分别与含氨基和羟基或醇的盐经过一系列的亲核取代反应得到两种不同类型的化合物库。

3. 生物能源领域

随着社会的高速发展，能源的需求量与日俱增，寻求新能源势在必行，近年来研究者对均三嗪类衍生物的作用研究范围进一步扩大。脂类是生物研究对象中最重要的主题之一，因为很多疾病包括糖尿病、肥胖症和癌症都是由其异常的摄取、合成、新陈代谢、储存和调节引起的。此外，全球能源危机使脂类研究更加重要，微生物和植物产生的脂类能为人类社会提供持续的生物燃料，前景广阔。

2012年，韩国浦项科技大学和美国纽约大学化学系指出既然通过微生物和植物产生生物油脂，为人类的可持续能源提供了一条潜在的途径，那么就可以通过化学基因学的方法来达到这一目的，即利用化学方法寻找到新的化合物提高微生物和植物的生物能源的产量。他们筛选出新的含4，6-二芳基和4-芳基，6-烷基-1，3，5-三嗪库，期望利用化学遗传方法对这类化合物进行鉴别，旨在提高耶氏解脂酵母（因其脂质代谢途径广泛而得名）对于中性油脂的积累。

利用组合化学固相合成方法合成4，6-二芳基和4-芳基，6-烷基-1，3，5-三嗪，并研究其在生物燃料生产中的有效利用。针对易于控制和三嗪骨架广泛的生物特性，组合化学方法研究和衍生化研究进展很快。均三嗪类衍生物能够很容易由三聚氯氰与胺、硫醇和乙醇等含有C杂原子骨架的化合物制备。相反，由C-C骨架衍生化的三嗪骨架研究较少。

利用此方法合成了纯度为90％的120个化合物但并未进一步提纯，为了找出能够促进脂质在耶氏解脂酵母中积累的化合物，将细胞培养至对数期，用库中个别的化合物处理，用染色法分析中性脂质的含量，筛选发现只有一个均三嗪化合物能够显著地提高脂质产量，此化合物具有有效的生物脂质活性。

4. 均三嗪类衍生物金属配合物的研究进展

均三嗪类衍生物具有潜在的抗肿瘤活性、酶抑制剂活性、抗真菌活性、抗病毒活性以及其它的生物活性。然而这类化合物的金属配合物的生物应用却很少受到关注，原因主要是这类化合物在水和有机溶剂中的溶解性较差。2006年以小牛胸腺DNA为研究目标，合成了含均三嗪衍生物的钌配合物和铼配合物，研究了其与DNA 作用的位点和细胞毒性，发现配合物对人类癌细胞系kB-3-1、HePG2和HelA以及多耐药性细胞系KB-V-1均具有中等强度的细胞毒性。

除了农药、医药、生物能源等主要应用领域外，均三嗪类衍生物还广泛应用于多功能润滑油添加剂、阻燃剂、有机光电功能材料、紫外吸收剂以及糖尿病的治疗等。经过多年的研究，已有众多合成均三嗪类衍生物的方法，这些方法旨在寻找更高效、对环境友好的路线，更好地为人类服务。

主要参考资料

[1] 来源：现代药学名词手册

[2] 刘亚清, 胡福临, 黄翔, 等. 均三嗪类衍生物的合成及应用进展[J]. 化学与生物工程, 2013, 30(12): 18-27.

[3] 均三嗪衍生物的合成研究进展