Stem Cells:衰老生态位可使造血干细胞的“返老还童”？

造血干细胞的衰老可引起与衰老相关的白血病以及相关的免疫重构。在体外使用Cdc42（可导致造血干细胞衰老）活性特异性抑制剂治疗衰老的造血干细胞后，将其移植到年轻的受者体内后仍能保持活力。

在该研究中Novella Guidi教授团队确定了衰老生态位对体外再生衰老星状细胞功能的影响，结果表明，衰老生态位抑制了体外再生造血干细胞的功能，这至少在一定程度上与衰老生态位中发现的低水平细胞因子骨桥蛋白有关，这为我们解决衰老生态位对衰老造血干细胞在体内持续恢复功能的影响提供了思路。

衰老可引起骨髓中造血干细胞数量增加，而衰老的造血干细胞会表现出重构潜能降低、髓系扭曲、基因表达谱改变、表观遗传修饰以及从对称分裂到对称分裂等一系列的转变。造血干细胞本身的机制以及外部信号(生态位/微环境)可导致造血干细胞衰老。例如，使用特异性Cdc42活性抑制剂casin16降低老年造血干细胞中Cdc42活性，可以引导老年造血干细胞功能的恢复，当年老的再生造血干细胞被移植到年轻的受者体内时，这种年轻的功能仍能维持。
年轻的造血干细胞，当移植到一个年老的骨髓环境中时，确实会显示出老的造血干细胞的特征。这表明衰老生态位对造血干细胞的功能有很强的影响。根据这一概念，本研究发现老年骨髓生态位中分泌的细胞因子骨桥蛋白(OPN)水平的下降，是年轻造血干细胞衰老的标志。本研究的目的是确定衰老生态位是否可能影响返老还童的造血干细胞的年轻样功能。

将年老供体（Ly5.1 ）的200个造血干细胞在体外 /酪蛋白处理16小时，然后移植到年轻(Y)、年老(A)或年轻骨桥蛋白(OPN)敲除(KO)受体(Ly5.2 )小鼠中。B：年轻、年老OPN KO受体(Ly5.2 )小鼠外周血总白细胞(PB)中老年人供体(Ly5.1 细胞) /酪蛋白的频率。C：衰老B细胞 /酪蛋白的频率。D：衰老T细胞 /酪蛋白。E：年轻、年老的OPN KO受体(Ly5.2 )小鼠PB中供体来源的Ly5.1 细胞中的老年髓系细胞 /酪蛋白。F:年轻、老年和年轻OPN KO受体(Ly5.2 )小鼠供体来源的Ly5.1 LSK细胞中老年LT-HSCs / CASIN 在骨髓的频率。数据基于每组3只受体小鼠的5次重复实验。

实验证实了年老的Ly5.1 造血干细胞移植到年老的Ly5.2 受体中具有“衰老功能”。周围血液中衰老造血干细胞对髓系细胞贡献高于骨髓中长期造血干细胞和短期造血干细胞。此外，与Y-Y（young-young）组相比，O-A(old-aged)组的骨髓中MPPs（多潜能祖细胞）的频率降低，而CMPs（髓系祖细胞）、GMPs（粒-巨噬细胞祖细胞）和MEPs（巨核红细胞祖细胞）的频率在两个实验组中相似。我们最近将微管蛋白性分布的造血干细胞频率降低作为老年造血干细胞的一个新标志。移植了Ly5.1 造干细胞的老年受者的造血干细胞也显示了低频率的造血干细胞对微管蛋白的极性倾向。这些关键的对照实验的结果使得在实验中对不同类型的生态位中老龄Ly5.1 造血干细胞的功能进行比较分析。

总之，年轻化的老年造血干细胞移植到年轻受体后，其持续的年轻功能依赖于干细胞内在和干细胞外在因素（生态位/微环境）的结合。当再生的老年造血干细胞被移植到年轻小鼠体内时，其衰老的一些特征又会回到衰老的表型。对于某些表型来说，这可能是由于老年生态位中骨桥蛋白水平的降低。因此，为了在体内恢复衰老的造血干细胞，需要考虑生态位对再生造血干细胞的影响。

原始出处：Novella Guidi,Gina Marka,Vadim Sakk,et al. An aged bone marrow niche restrains rejuvenated hematopoietic stem cells. STEM CELLS 13 April 2021DOI: 10.1002/stem.3372