泛癌种早筛灵敏度与GRAIL持平？这家公司要实现癌症早筛的“地铁理论”|专访思勤医疗
世界卫生组织大约每 5 年发布一次《世界癌症报告》，根据 2018 年公布的数据，全世界约有 960 万人死于癌症。而且晚期癌症无法用手术切除进行治疗，相对于早期肿瘤患者 91% 的 5 年生存率，晚期肿瘤患者只有 26%。
早筛早诊是降低肿瘤死亡率的一个重要手段。肿瘤早筛的方法主要包括液体活检和传统检测（肿瘤标志物、医学影像、内窥镜等）两种。目前不同癌种早筛开展程度不同，比较普及的癌种包括宫颈癌、乳腺癌和结直肠癌，剩余大部分癌症尚无早筛标准。
以 ctDNA 突变为核心的检测是大多数早筛公司采取的标志物。随着行业的发展，逐渐出现单癌种和泛癌种两种检测方式。
2020 年 9 月，早筛头部公司 GRAIL 申请 IPO，并计划在 2021 年推出可检测 50 余种癌症的早筛产品 Galleri，轰动一时。
据了解，国内早筛公司思勤医疗利用 ctDNA 开发出了一款肿瘤早筛产品“思康宁TM”，其创始人曾在接受行业媒体采访中表示，思康宁TM可以检测除原位癌之外的所有癌症类型，并且他表示，思康宁TM已验证的检测灵敏度可以达到75%，与GRAIL公开的数据持平。
思勤医疗成立于 2018 年，成立之初完成了由创赛基金和松禾创新投资的天使轮融资。思勤医疗是否真的能做到所有癌种检测？泛癌种的市场前景又如何？生辉采访了思勤医疗的创始人兼首席执行官茅矛。
茅矛博士具有 30 多年临床、遗传学、基因组学、分子诊断及药物研发经验。他在默沙东、辉瑞任职期间，主要负责药物基因组学和分子诊断的研究。在华大基因和药明康德工作期间，致力于体外诊断试剂盒的研究开发和临床检测。此外，他也是美国 FDA 批准的乳腺癌诊断试剂盒 MammaPrint（世界上第一个多变量检测方法）的发明人之一。
图 | 思勤医疗创始人茅矛（来源：受访人提供）
“很多公司所谓的泛癌种在某种程度上只能称为多癌种”
生辉：2018 年的时候你为何选择自主创业？是一个什么样的机遇促成的？
茅矛：最基本的原因还是要做成癌症早筛这件事情。2014 年，我在药明康德工作的时候就已经在探索这个问题了。选择创业是因为我觉得要做成这件事情，创业可能是唯一的机会。当你想做一件高风险、高投入、高回报的时候，你必须用创业的方式去做。因为在一个大企业里面，你必须平衡很多东西，包括研发管线、研发经费，很难做一件大的事情，所以这就是为什么选择了创业这条路，也可以认为是比较被动的一个过程。
生辉：泛癌种检测较单一癌种检测难度高，你为何选择从泛癌种切入？
茅矛：我从两个方向看这个问题。
第一，我们医学上不能解决的问题是什么？我们的商业机会是什么？把这两个方面都加在一起，我们意识到癌症早筛在基因诊断领域有很大的机会，是人类能够战胜癌症性价比最好的一个方法。
要做成它，还要有两个条件，科学和技术。首先我们对疾病在科学上要有非常深入的了解。同时，我们需要有新的技术解决从前没有解决的问题。
第二点，为什么是泛癌种而不是单癌种？癌症有多少种？我们今天可能都没有具体的数据。当一个人没有很明确风险因素的时候，他得什么样的癌症是随机的，用特殊的方法筛查特殊癌症的时候，能够解决的问题是很少的。比如现在最高发的癌症是肺癌，然而它也只占到了所有癌症病例的 1/10，所以即使把某种癌症解决到极致，实际上也只是解决了很小的一部分问题，90% 以上的问题没有解决。
所以当我们寻找高风险的人群，然后针对某一个癌症去做筛查，事实上不管它的性价比还是效果，都是很差的。所以一开始就给自己非常高的起点 -- 我们要做癌症的筛查，我们不做肝癌或者肺癌的筛查。但是怕别人听不懂，我们加了一个 “泛” 字在前面，告诉大家这是一个全科的筛查方法。
生辉：在思勤医疗官网显示的现有产品中，思康宁TM不仅能够检测癌症，还能够对癌症的受累器官进行溯源，是如何做到的？
茅矛：第一点，我们会做一系列的蛋白质检测。这些蛋白质的检测实际上是用现在临床上已经在用的蛋白质的标志。我们用 DNA 跟蛋白质联合起来，比如甲胎蛋白（AFP）几乎只是肝癌才会有的，所以这就提供了一个组织来源信息。
第二点，在 DNA 层面分为拷贝数和片段大小的变化。实际上，我们在做低深度的全基因组测序。现在主要看两个指标，一个是整个基因组里边，有没有拷贝数的变化，因为癌症的基因组有一个共性，有些地方会被扩增、有些地方会缺失。扩增的往往是促进癌症发展的基因，缺失的往往是抑制癌症发展的基因。
DNA 层面还有另外一个信息。DNA 分子很长，包含上千万的碱基信息，在形成染色体的时候会先形成核小体。DNA 在进入血液的时候会在两个核小体之间形成断裂，每个断裂包含 167 个碱基，但是癌症的 DNA 会比正常的 DNA 短。我们测序过程中大概有 300 万个 DNA 分子的片段，对这个 300 万个分子片段做统计，看看是否有些 DNA 的分子片段会缩小。
现在深度测序的数据量很大，所以我们结合大数据和人工智能，帮助我们分析拷贝数以及片段大小这种细微的变化。
图 | 检测过程（来源：思勤医疗官网）
生辉：作为一家初创公司，从 2018 年成立到现在已成功研发产品，在这过程中有没有遇到困难，能否请你分享一下？
茅矛：我觉得最大的困难是癌症本身，癌症是众病之王，自古以来就没有很好的办法去控制它。我们在治疗和诊断上面花了很多努力，并做出了很多进步，比如通过 CT、B 超、内窥镜，能够看到癌症。同时，我们也在细胞水平上用显微镜看癌细胞。
但是我们在做筛查的时候，需要寻找无症状癌症患者，我们要通过一管血的方式进行筛查。选择什么样的指标去检测？正常细胞和癌细胞的区别究竟有多大？这才是最大的难点。就像我们的 Logo，是一个冰山，冰山上面是有症状的，冰山下面是无症状的，如何看到水下的部分才是最难的。
（来源：思勤医疗官网）
生辉：目前思勤医疗的产品将会以什么样的销售渠道去销售？
茅矛：早筛最大的应用场景是体检人群。但是反过来讲，我们应该把体检人群扩大，甚至是到个人，可以使用居家、线上的方法实现检测，称为 To C。
除了医院、体检中心、To C，还有一个保险渠道。事实上，在美国，癌症的筛查是由保险公司来付费的，病人通过早期发现，能够用一个比较低成本的治疗方法，疾病也有可能被治愈，而不是晚期的病人要花很多钱，还治不好。在美国，保险公司是个很大的渠道，我觉得这可能也是中国的未来。
生辉：思勤医疗的产品在线上销售如何？
茅矛：现在比较少，比如在京东，因为我们的产品目前没有品牌，也没有做很大规模的 To C，而且线上的商品通常需要靠搞活动才会有销量的提升，比如 “618” 和“双 11”，我觉得未来真正成熟之后，才会实现线上的交易，现在仍然是以体检中心为主的。
生辉：目前泛癌种公司不少，产品也挺多，思勤医疗的产品跟其它公司相比，有什么样的优势？
茅矛：我觉得很多公司所谓的泛癌种，在某种程度上只能叫做多癌种，因为他们在做加法，比如说先研究肝癌，发现了一些标志物，然后又做了肺癌，发现了另一些标志物，他们把这些标志物简单的做加法，然后去筛查多种癌种，这也是一个比较主流的思路。
但我们的想法是要找到癌症的共性，比如我刚才说的拷贝数的变化以及片段大小的变化。大部分的癌症病人的肿瘤组织里面都会有拷贝数的变化，而且现在似乎也没有一种癌症，是没有片段大小的变化。
“三大流派，三大指标”
生辉：与其它公司相比，思勤医疗的技术路线在开发上有什么不一样？
茅矛：简单来总结的话，我们认为世界上现在有三大流派。
第一个是以 GRAIL 为代表的，它是在每个癌症里面寻找不同的甲基化位点。GRAIL 现在号称有 100 万个位点能够做 50 种癌种，寻找甲基化也是最流行的流派。
第二个是液体活检用药指导类似的思路。如果我们用一个肿瘤的 panel，在晚期病人里面可以看到癌症基因的突变，比如 EGFR 突变、KRAS 突变。如果这个人没有症状，但在血液里面看到了突变，那么他有可能患有癌症。
第三个流派实际上是我们，我们是通过看整个基因组、看 30 亿个碱基所带来的拷贝数、片段大小的变化。所以我们采用低深度、全基因的测序方法来看这两大指标，我们叫做“基因组全景图”。
同时，我觉得大家都在一个比较早期的阶段，目前还没有非常大的临床研究，尤其是前瞻性研究。我觉得在这个阶段，仍然是仁者见仁，智者见智，我不觉得这三大流派里边，谁一定是非常的优秀，谁一定是非常的差。
与此同时，癌症的筛查有三大关键指标要实现。
第一点，癌症的种数。
第二点，临床能够做到什么样的精确度？简单来说就是灵敏度和特异性，反映了你能抓到多少坏人，又会误判多少好人。
第三点，成本费用。因为未来，癌症早筛一定是作为全民普筛的，要降低国家的癌症死亡率，而不只是一小部分的高风险、高收入群体有资格做，所以成本就变得非常重要，成本会决定你未来能不能进医保，能不能变成政府的计划。
目前是这三大流派，最终是在这三大指标上面去评判谁做的更好。
“千元成本，千亿市场”
生辉：思勤的产品能做到什么样的精确度？目前的成本如何？
茅矛：目前思康宁TM在验证集中的表现为，在特异度 99% 的前提下，灵敏度 75%，溯源准确度 67%。我们去年也在 ASCO Breakthrough 会议上以口头报告的形式正式发表了我们的临床数据。目前的成本能做到千元级别。
生辉：你如何看待国内癌症早筛和基因检测市场？
茅矛：我觉得大家认识到这是基因诊断领域里面最大的一个赛道，这点已经是毫无疑问，这是一个很大的市场，当然我们现在很多人对什么时候能够实现它？谁会实现它？还有很多的争论。但我不觉得我们今天还会讨论市场的大小，这个市场就意味着体检的人群，在中国体检的人群大概是每年五个亿，当然随着年龄的增大，性价比也会增高。所以这个市场是无比巨大的，至少也是千亿级的市场。
生辉：你觉得国内外在检测市场有什么样的差距？
茅矛：从国家层面或者社会层面来看，如何充分认识到癌症早筛的重要性才是最重要的。其实有一个数字能够说明问题，在中国三个癌症病人中，两个会死去；在美国三个癌症病人当中，有一个会死去。反过来讲又代表了另外一个数字，在美国，三个癌症病人当中有两个是早期的；在中国，三个癌症病人当中只有一个是早期的。所以这是一个对应关系，因为我们的癌症病人大多数都是在晚期有症状才被发现，而不是通过筛查，在没有症状的时候被发现的。
我个人来归纳总结的话，认为美国有两点做得好。
第一点是筛查做的好。今天，美国是五大癌种、由保险公司付费的筛查。中国的癌症筛查几乎是全是自费的。不管是筛查率还是可以筛查的癌症上面，我们要比美国做得差，尤其像乳腺癌这样的癌症，从普及率、精准度来讲，都做的不如美国。
第二点是基层医疗。在中国是没有基层医疗的，我们生病的时候要去三甲医院挂号看医生。而在美国是相反的，美国民众通常先看家庭医生。普通人对疾病是无知的，病人觉得自己是无症状，但在医生眼里，就不一定是无症状的人，而且医生也会告诉你，你要做哪些癌症早筛。
所以我觉得这是两个国家的差距，我们要真正做到癌症早期诊断，要在这两点上面做好才行，早诊率才会提高。
生辉：思勤医疗下一步的发展计划？
茅矛：最主要的目的是实现癌症早筛的愿景，科学和技术都已经有了长足的进步和发展了，我们可以利用这些科学和技术进行探索了。
第二点，我做人类基因组已经有 20 年的经验，在创业的时候就意识到不仅这个事情是可以做成的，而且我是可以做成的，基于这个因素，使得我出来做这件事情。
接下来所做的事情就是如何能够普惠民众？如何能够把这件事情能够做成？我们会报证，之后会大规模推广，和政府、保险公司、京东、拼多多等合作。而且线上的东西大家会觉得比较新颖，也是我刚开始做的时候就想实现的。而且我也有两个理念。
第一个是做癌症早筛的“地铁”，设想我们在一个大城市中想要从 point A 到达 point B，可以根据自己的实际情况选择不一样的交通工具，比如公交、打车还是地铁。公交价格低廉，但是耗时长，打车快但是价格高。而地铁则是一个又快又廉价的方式。所以我想要做想地铁一样高质量且价格亲民的癌症早筛产品，这就是我的“地铁理念”，所以我对自己提出了很高的要求，其中有一个就是成本。
第二个理念是我从前做妇产科医生所领悟到的，也包括后来做基因检测所想到的，我想把癌症检测做成验孕棒一样可以居家自检，但并不是说滴一滴血在上面，就知道有没有癌症，而是在于便捷度。这也是为什么我们想把产品放到京东上，我希望将检测变的简单，尽量不用其他人参与，自己做决定，能够实现线上交付。
总而言之，我们想要实现的是癌症筛查的方便性和主动权。
生辉：思勤医疗近期的融资计划？
茅矛：我们正在做 A 轮融资。
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