今日，博雅辑因和艺妙神州宣布达成合作，双方将共同研发用于治疗癌症的异体 CAR-T 疗法。合作细节目前尚未披露。自体 CAR-T 的生产成本大约为异体 CAR-T 的五倍，异体 CAR-T 疗法有望实现成本降低、迅速扩大市场份额。目前， FDA 批准上市的两款 CAR-T 疗法中，诺华的 Kymriah（CTL019）定价 47.5 万美元 / 疗程，凯特制药（现已被吉利德收购）的 Yescarta（KTE-C19）定价 37.3 万美元 / 疗程。2015 年，诺华就宣布与 Intellia Therapeutics 达成合作，利用 CRISPR/Cas9 技术开发 CAR-T 细胞疗法；同年，巨诺与 Editas 签订了为期三年的合作协议，将借助 Editas 公司开发的 CRISPR/Cas9 技术辅助公司现在开发的 CAR-T 疗法和 TCR 疗法治疗更多类型的肿瘤类型。2018 年，Kite 与 Sangamo Therapeutics 达成全球合作，使用 Sangamo 的锌指核酸酶 ZNFs 技术平台开发下一代肿瘤学离体细胞治疗。根据协议的条款，Sangamo 将获得 1.5 亿美元的预付款，并有资格获得高达 30.1 亿美元的潜在付款。
博雅辑因是中国首先系统化使用基因组编辑技术、开发疾病疗法的创新生物制药企业，专注遗传疾病和癌症，现有在研产品管线与国际知名的基因编辑治疗公司同步发展。而艺妙神州是国内处于临床阶段的 CAR-T 新锐企业，其产品已经获得两项 IND 许可，在恶性血液肿瘤领域发展势头良好。
博雅辑因和艺妙神州都非常看重异体 T 细胞技术的前景，博雅辑因 CEO 魏东认为，异体 T 细胞疗法作为创新型 T 细胞疗法，能实现“即需即用”，意味着更有效的质量控制和更低的成本。艺妙神州 CEO 何霆说：“虽然自体 T 细胞技术获得了巨大成功，但异体 T 细胞技术很可能带来更大的惊喜。”博雅辑因 CEO 魏东告诉生辉，博雅辑因的优势体现在基因组编辑技术和异体 T 细胞编辑和制备流程。在体外基因编辑疗法、体内基因编辑疗法和高通量基因组编辑筛选开发靶向疗法方面也拥有丰富经验。同时，博雅辑因在广州建立的 GMP 生产车间已经能够生产临床疾病的细胞治疗产品。“艺妙神州在自体 T 细胞以及恶性血液肿瘤领域已经积累了丰富的经验，这将支持我们合作项目的快速推进。”魏东揭示了选择和艺妙神州合作的原因。艺妙神州 CEO 何霆对生辉表示，他们选择和博雅辑因合作是基于博雅辑因拥有强大的基因编辑平台，而基因编辑平台是通用型 CAR-T 的关键技术。图 | 异体 CAR-T 细胞制造过程（来源：Nature 论文）双方将共同研发用于治疗癌症的异体 CAR-T 疗法，共同推进相关研究项目进入临床，而异体 CAR-T 意味着通用。魏东表示，目前的战略规划是希望通过合作，一方面研发潜在的 “best-in-class” 异体 CAR-T 疗法，另一方面，加速将这个研发项目推进临床。近两年预计可以看到项目进入临床阶段。“博雅辑因与艺妙神州均是 CB Insights 中国 CAR-T 企业榜单入选企业，此次联手研发通用型 CAR-T（Universal CAR-T，UCAR-T）是一次双方优势资源的共享与整合，可以给双方省去许多从头开始打通整个 UCAR-T 研发生产环节的成本。”CB Insights 中国分析师蔡恺告诉生辉，“另外，双方的这一次合作也让我们开始愈加清晰地看到，UCAR-T 将会是 CAR-T 疗法未来在中国落地发展的重要方向。目前在中国已经有多家专注 UCAR-T 研发的企业，如克睿基因、邦耀生物等，期待博雅辑因和艺妙神州的合力加入能带来新的亮色。”由于肿瘤细胞具有突变率高、易于形成耐药性等特点，再加上现有治疗手段的缺陷，导致患者在接受传统治疗方式后，依旧面临难以治愈和复发的风险。近年来，CAR-T 细胞免疫疗法在临床研究中表现出了巨大的潜力和优势。不过，目前 CAR-T 疗法大多为自体 CAR-T，有较大的局限。一方面，来自患者本身的 T 细胞通常数量不足，难以充分满足大规模治疗的需要。另一方面，T 细胞体外扩增和质检需要数周到数月，可能会错过最佳治疗时间窗。而基于基因编辑技术构建的 UCAR-T 细胞来源于健康供体，不依赖于患者的淋巴细胞，制备成本低、随时可用（Off-the-shelf）。图 | 自体和异体 CAR-T 细胞对比图（来源：Nature）UCAR-T 主要是利用 ZFNs、TALENs 以及 CRISPR/Cas9 等基因编辑技术，敲除供体 T 细胞上的 TCR 和 HLA 等相关信号通路基因，降低引发宿主 GvHD 和免疫排斥的风险，同时敲除 PD1 等免疫检查点，实现 CAR-T 细胞功能的增强。另外，使用健康人体内活性好、杀伤功能强的 T 细胞还能进一步提高 CAR-T 细胞杀伤肿瘤的活性，可以为患者提供更快、更高效的 UCAR-T 细胞产品。CRISPR/Cas9 是目前应用广泛的基因编辑工具，具有高准确性的特点，可大幅降低脱靶效应带来的毒副作用。同时，其设计简单，可进行大规模生产。基因编辑技术与 CAR-T 细胞治疗的结合，将极大地推动新一代细胞免疫疗法的发展。今年一月，一篇关于异体 CAR-T 细胞的发展和挑战的综述被发表在 Nature 子刊，该文由来自法国里昂癌症研究中心、致力于研发下一代 CAR-T 细胞疗法的法国生物制药公司 Cellectis、费城儿童医院和佩雷尔曼医学院、伦敦国王学院和国王学院医院的研究人员共同撰写。据研究人员统计，目前主要有 19 项正在进行的异体 CAR-T 细胞项目。他们认为，目前 UCAR-T 还面临着以下挑战：异体 CAR-T 细胞的扩增、异体 CAR-T 细胞的持久性、如何在 CAR-T 细胞制造过程中选择最优 T 细胞亚群等。
这也将是博雅辑因和艺妙神州需要共同面对的问题，双方表示将整合两家企业的专业优势，积极探索解决方案。
https://www.nature.com/articles/s41573-019-0051-2https://kns-cnki-net.webvpn.cams.cn/KCMS/detail/detail.aspx?dbcode=CMFD&dbname=CMFD201902&filename=1019834716.nh&uid=WEEvREcwSlJHSldRa1FhdkJtNEYwbWVTY0YxY0M4VEZSZkxLVGxnbENGQT0=$9A4hF_YAuvQ5obgVAqNKPCYcEjKensW4IQMovwHtwkF4VYPoHbKxJw!!&v=MDYyNDl0Yk5xWkViUElSOGVYMUx1eFlTN0RoMVQzcVRyV00xRnJDVVI3cWZZdVJwRnlqblVMek9WRjI2Rjd1N0c=
