20世纪最著名的流行病学与医学统计学家：他是如何改变现代医学进程的？

30年前的1991年4月18日，一位来自英国的20世纪最著名的公共卫生研究巨人，杰出的流行病学家和医学统计学家，Austin Bradford Hill 爵士去世，享年94岁（1897-1991）。

他波乱壮阔、长达近一个世纪的人生，充满了传奇的色彩，其以专业的流行病学和医学统计学知识，推动了现代医学的发展。

正值他去世30周年之际，我撰写一篇文章，来介绍他，回顾他的成就。绝大多数人都不知道他，但是他极大地改变了现代医学的发展进程。

一、肺结核让他走进了医学统计学的大门

布拉德福德·希尔（Bradford Hill）出生于1897年7月。他的家族出了不少名人，包括教育家，刑法改革家，机械发明家，约翰逊主义者学者和皇家学会的两名研究员。比如他的叔叔罗兰·希尔爵士就发明了轮转印刷机并改造了邮政，于1840年引入便士邮局；他的父亲伦纳德希尔为脑循环、潜水员快速减压危害做出了重要贡献。希尔曾在学校决定学习医学，但是第一次世界大战来了，他投身于此。

但是到1917年11月，他患了肺结核并差点死在家中。好在命硬，终于到1919年，他已经完全康复。

他重新开始想象他的未来。这个时候，他的未来指导老师，父亲部门的成员，家庭的好友格林伍德少校建议他学习经济学，于是他挂靠在伦敦大学学习经济学，并与1922年获得了理学学士学位（经济）。

希尔喜欢经济学，但他不想成为他的职业，在格林伍德的支持下，1923年他获得了英国医学研究会的资助，调查英国国部分地区15至30岁高死亡率的原因。最终他得出结论：造成超额死亡的原因最有可能是为找到合适工作而发生的“选择性迁移”。

在此期间，他有机会通过参加伦敦大学统计学士学位课程，扩展他的统计知识，学习期间受到现代生物统计学奠基人卡尔.皮尔逊的思想影响。

1933年获得了伦敦卫生与热带医学院工作的机会，并与格林伍德（1928年成为该学院的教授）并肩作战，开始研究流行病学、医学统计学。

二、《柳叶刀》杂志：医学统计学原理

现代生物统计学诞生于20世纪初，主要的代表性人物是卡尔.皮尔逊（发现相关分析、卡方、回归分析等）、Fisher（方差分析、P值、假设检验、试验设计方法）、小皮尔逊（假设检验）、戈塞特（t分布）。

其中，当属Fisher成就最大。特别是他在1925年出版的《研究工作者统计手册》和1933年《试验设计》极大地促进了20世界现代生命科学的发展。

布拉德福德·希尔继承和发展了生物统计学的原理和方法，并形成医学统计学整个理论体系。

1937年，他将成果 以连载的方式，发表在著名的《柳叶刀杂志》，共计17篇。

这个系列形成的一本书，叫做《Principles of medical statistics》（医学统计学原理），并在此后50年持续更新与出版，成为全世界最著名的医学统计学教材，直到Hill爵士去世。

我这里有一本，是1961年出版的第七版，有人想拿去看看么？

三、世界上首个随机对照临床试验

现在我们都知道随机对照试验对医学的重要性，但是大家不知道，希尔是世界上第一个采用随机对照研究开展临床试验的科学家，他是现代临床试验的先驱者。

他领导开展了链霉素治疗肺结核的疗效评价。

随机对照研究有三个基本原则，分别是“随机化”、“对照”、“重复”，这个研究设计思维是现代生物统计学与遗传学奠基人Fisher于1926年提出，而是希尔爵士是第一个按照三原则开展临床试验的学者。

20世纪上半叶，对于抗生素的研究正处于热潮中，链霉素被尝试用来探索对肺结核的效果。但是一直缺乏科学的证据。当时的英国医学界仍然认为没必要进行什么科学检验，只要多找几个病人，观察一下疗效就可以了。

1945年，格林伍德从伦敦卫生与热带医学院首席教授的职位上退休，他推荐希尔做为自己的接班人。次年希尔被邀请加入了肺结核试验委员会，这个委员会的主要任务就是检验链霉素到底能不能治疗肺结核。

希尔找来108名肺结核患者，随机分为两组，其中一组54人服用链霉素，另外一组52人作为对照，单纯在家卧床休息。6个月后，链霉素治疗组51%的患者明显改善，而7%的患者死亡，对照组近8%的患者改善，27%患者死亡。两组疗效差异明显。

但希尔的临床试验并未结束，在他坚持下，继续对两组进行了长达5年的远期疗效观察。最终结果显示，随着随访时间的延长，链霉素治疗疗效逐渐降低，两组5年的生存率分别为42%和33%，链霉素治疗肺结核并没有取得明显的改善。后经分析发现，这是抗生素典型的耐药问题产生的。这一惊人的结果让医生们得出结论：链霉素确实有效，但是一段时间后细菌会产生抗药性。假如当初没采用希尔的建议，那么医生们决不会那么快就得出这个结论。

一旦找出原因，解决办法自然很快就想出来了，那就是在使用链霉素的同时。再让病人服用另一种药物。这个药很快就找到了，这就是【对-氨基水杨酸】(PAS)。这种药单独使用时疗效并不高，但医生们希望两种药结合使用能对付细菌的抗药性，理由很简单：假如病菌对每种药物的抗药性产生几率都是1%，那么同时产生两种抗药性的几率就是1/10000。希尔的临床试验结果验证了这一理论的正确性，链霉素+PAS的方法使结核病人的存活率上升到了80%。 

随机对照试验，这一经典方法由此成为成为医学研究领域的标准试验方法，目前所有已知的西药必须经过这种方法的检验才能上市。从此，西医从经验医学时期进入了实证医学的时代。

无可争议，希尔是现代随机对照研究的先驱者！

四、他证实了吸烟可以导致肺癌

1947年，英国医学研究委员会又给希尔布置了一个新的任务：找出肺癌和吸烟之间的关系。那一年英国的肺癌死亡率比25年前提高了15倍，这个数字引起了广泛的关注。大家都想找出其中的原因，有人说这是因为工业化造成的空气污染，还有人说这是由于新式柏油马路散发的有毒气体，只有少数医生怀疑是吸烟造成的。

怎么办呢?希尔想出了一个研究方法。首先，他做了个合乎情理的假设：如果吸烟确实能引起肺癌，那么吸烟越多的人得肺癌的几率就越大。其次，他认为必须排除其它的致癌因素，比如空气污染，初次吸烟年龄，居住环境等等。换句话说，他必须找出一群人，其它方面都比较相似，只有吸烟的量不同。

1948年，他从伦敦的医院里找出了649个肺癌病人，又找来基本特征相似的其它病人。然后他雇佣了一批富有经验的调查人员，挨个询问病人的吸烟史，并开展了两组肺癌患者与非肺癌患者的不好。结果显示，肺癌病人中有99.7%的人吸烟，其它病人则有95.8%是瘾君子。这两个数字当然说明不了什么问题，可当他把病人按照吸烟数量的多少分成不同的组之后，情况发生了变化。有4.9%的肺癌病人每天吸50支烟以上，而只有2.0%的其它病人每天吸这么多烟。也就是说，吸烟越多的人患肺癌的几率就越大。

   

这项研究是经典的病例对照研究。1950年，希尔把这个实验结果发表在《英国医学杂志》上，首次科学地证实了吸烟和肺癌的对应关系。

为了进一步说明这个问题，希尔连同它的学生--也是著名的流行病学家Doll博士，设计了一个全新的实验，开展一项经典的流行病学研究--队列研究。他给6万名英国医生发了封调查表，问他“请问您吸烟吗”，“每日吸烟多少支”，“您吸烟吸烟了多少年”。有4万名医生寄回了调查表。希尔把他们按照吸烟数量进行了分类，并进行随访，恳请他们(或者他们的家属)及时汇报自己的健康状况。

2年半后，有789名医生因病去世，其中只有36人死于肺癌。但是当他把医生们的吸烟量和发病率联系起来后，发现肺癌的死亡率和吸烟量有对应的关系。比如，每天吸25克烟草的人的肺癌死亡率比每天吸1克烟草的人多2倍以上，而其它疾病的死亡率前者只比后者多20%。

这项研究一直随访到1993年，此时希尔爵士已经去世，而此时大概一半、2万名的英国医生去世，其中有883名医生死于肺癌。如果把他们的吸烟数量和肺癌发病率联系起来的话，就可以得出一个惊人的结论：每天吸25根烟以上的人得肺癌的几率比不吸烟的人多25倍!

希尔和他的学生道尔领衔的吸烟病例对照研究、队列研究成为世界上最经典的研究范式，一方面全面的证明了吸烟与肺癌的关系，另一方面，他们所建立的因果科学研究范式，极大地促进了现代病因学研究的发展。

1956年，经过多年的思考，希尔提出了病因推断的准则--希尔准则。他认为，要证明疾病发生发展的原因，要符合以下9个原则：力量（效应量）、一致性（可重复性）、特异性、时效性、生物梯度、合理性、连贯性以及试验和类比。该标准用于建立退订原因和观察效应之间的因果关系的流行病学证据，被广泛用于公共卫生研究。

五、后记

希尔爵士是20世纪最著名的流行病学与医学统计学专家，他以执着的信念和严谨的科学态度，成功将科学的随机对照研究带入医学领域，引领了现代病因学的研究方法体系，并给后人留下巨著《医学统计学原理》、病因推断的Hill准则。

这个男人改变了现代医学的进程！

2021年4月，正值他去世30周年，我凑成一篇推文，以此纪念！

参考中华疾病控制杂志（2018）、大众健康（2007）、BMJ(1992)、Statistics in Medicine（1993）等。

更多信息

本公众号作为医学数据分析公众号，提供一些免费医学统计学学习资源下载，欢迎点击下载。

1.免费下载！统计初学者的福音！《妙趣横生统计学》视频，生动有趣的统计学！

2.医学研究样本量如何计算？原创高清教程视频来了，完全免费下载！

3.绝对值得收藏！原创高清SPSS 操作视频免费下载

4.推荐！这个流行病大神制作的公共卫生研究小工具，可以计算标准化率及置信区间

5.2006-2020中国卫生统计年鉴完整合集免费下载

6.全网最简单的SPSS教程，160页PPT学会SPSS统计分析！免费下载！

7.“如何在90分钟学会统计分析？” 来下载PPT学习吧！还有免费直播视频

特别提醒：上述资源每天限分享和下载一个。

培训通告

2021年，我们召集了一批富有经验的高校专业队伍，着手举行短期统计课程培训班。如果您有需求，不妨点击查看：

来参加吧，通俗易懂的统计培训课：R、SPSS、Meta、重复测量以及量表分析

如果您觉得文章不错，

为我们打“call”,

点击“分享”吧