【合成】(–)-Berkelic酸
引言
2008年，Fürstner及其同事完成了(+)-Berkelic酸的甲酯变体的合成，并修正了C18和C19的相对立体化学结构。随后，Snider报道了该化合物的首次全合成，他们以oxa-Pictet–Spengler反应构建缩酮螺环中心；同一年，De Brabander采用银催化方法为关键，完成了(-)-Berkelic酸的全合成。这两个全合成，确证了天然化合物(-)-Berkelic酸的绝对构型。2010年，Fürstner团队也完成了该化合物的全合成，他们以deprotection/Michael addition/spiroacetali-zation的串联反应构建四环骨架。
此外，Pettus和Brimble等团队，还分别报道了(-)-Berkelic酸的形式全合成研究成果。
周强辉等研究人员关注到Ni催化还原偶联的方法，在有机合成中，可以用于构建多样性的C-C键。因此，他们期望采用这样的方法用于构建(-)-Berkelic酸的一些碳骨架。最终，他们完成了该目标化合物的全合成
该研究成果以 Communication形式发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上
DIO：10.1002/anie.202014660
作者对目标化合物(-)-Berkelic酸目标导向合成解析如下：
图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.
首先，该化合物拆分为环外绿色片段和四环红色骨架。这两个片段通过Ni催化还原偶联的方法连接，即可获得目标化合物。
绿色片段可以从消旋的偕二取代丙二酸二甲酯5通过酶催化去对称化转化为相应的手性酰氯羧酸酯2
红色四环骨架则由前体6经过脱保护、螺缩酮化和去对称化转变得到
关键前体化合物6，可以由片段7、手性环氧化合物8和丙酮保护的二醇烯酮9经过Catellani/Oxa-Michael反应合成
首先，作者研究关键片段9的合成：
图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.
1,3-二羟基丙酮经丙酮形成缩酮保护的化合物10经过Horner–Wadsworth–
Emmons (HWE)反应生成相应的烯烃羧酸酯，随后在钯催化下进行加氢，得到羧酸酯11；接着与N-甲氧基甲胺经异丙基氯化镁处理，转化为相应的Weinreb酰胺12，再和乙烯基溴化镁反应，即可制备消旋的烯酮9。此外，羧酸酯11也可以直接转化为烯酮9，并且收率可达47%。
获得烯酮9后，作者开始探索三组分的反应：
图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.
经过优化后，发现当实用15 mol%醋酸钯和36 mol%的XPhos为催化剂，并且加入1.0 当量的NBE-CO2K作为反应添加剂时，可以获得最优收率，为70%。并且，该反应条件下，进行5 mmol级别的反应，反应收率基本保持。
接下来，探索四环骨架的构建：
图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.
作者发现，化合物13在碳酸铯处理下发生环化时，会生成一对对映异构体，产率接近，随后经钯催化脱苄，并经过对甲基苯磺酸处理后，转化成为四环，并且dr >10:1。对于这个反应，Qu老师团队进行了DFT计算研究，他们发现该反应主要是经过一个氧嗡盐的过程，这个中间体存在多个平衡态，因此反应过程经历了一个动态动力学拆分（DKR）的过程。所以，异构体14a和14b在相同反应条件下，最终还是生成了类似的产物。
最后，目标分子的制备过程：
图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.
醇4经过Mitsunobu反应转化为相应的碘代烷烃，接着通过Ni催化的还原偶联，以中等收率获得(-)-Berkelic酸的甲酯化合物17，最后经过选择性水解，即可完成目标化合物(-)-Berkelic酸的全合成。
关键步骤，Ni催化还原偶联：
图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.
甲基联吡啶为配体，该反应可以中等收率得到相应的还原偶联产物
评述
作者通过最长8步线型步骤，完成了天然化合物(-)-Berkelic酸的全合成。
该合成以Ni催化还原偶联为关键步骤，进行后期的官能团化；同时采用巧妙的串联方法进行四环的构建。