【全合成】生物碱(–)-Daphnezomines A 和B

引言

(–)-Daphnezomines A and B都是属于Daphniphyllum生物碱，特殊之处在于这两个生物碱都含有氮-杂金刚烷母核。

生源研究表明，这些类型的生物碱，都是来自于手性萜烯(S)-Carvone，该萜烯包含有[3.3.1]癸烷骨架。

国家生物科学研究所李超团队通过14步反应，报道了生物碱(–)-Daphnezomines A 和B的首次全合成

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简介

Daphniphyllum生物碱有很多，在其下还包括多个亚族。代表结构有：

Daphnezomine A-type生物碱属于Daphniphyllum生物碱中的一个亚族，迄今为止，只有三个该类型已知的化合物，即daphnezomines A (1) 和B (2)，以及dapholdhamine B (3)。在2019年，徐晶团队通过22步反应，首次完成了dapholdhamine B (3)的全合成，该成果同样发表在当年JACS上。然而，化合物1和2这两个生物碱，还没见全合成报道。

Daphnezomines A (1) 和B (2)分子骨架中都含有氮杂金刚烷结构，最早由Kobayashi和同事在1999年从Daphniphyllum humile的叶子中提取分离鉴别。研究表明，daphnezomines B(2)具有显著的生理活性

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逆合成分析

作者将该化合物进行合理的逆合成分析如下：

作者选择(S)-Carvone为起始物，目标化合物经过一个互变异构化作用，完成最终目标分子的转化合成；又拓扑结构启发，C8-C9键切断，该碳碳化学键可以通过基于转移氢化的自由基环化形成；丙烯酸酯5可以有前体酮6经过HWE烯烃化反应制备；烯丙醇6由烯酮7经过一个Suzuki-Miyaura偶联反应转化；烯丙基胺8在Pd催化氧化环化下，转化得到氮杂[3.3.1]双环烯酮7；烯丙基胺8则由相应的胺前体9经历烷基化得到；前体9则可以由(S)-Carvone氢化、烯醇化再经历Sharpless不对称烯丙基胺化制备

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合成过程

随后，作者开始进行该化合物的合成研究，全合成过程如下图所示：

(S)-Carvone 11在Rh/Al双金属作用下，与氢气发生两个烯烃双键的氢化，得到酮；接着，三乙胺存在下，经TIPSOTf处理，将酮转化为硅基保护的烯醇硅醚9，两步收率80%；

随后，作者采用文献报道方法，进行Sharpless不对称烯丙基胺化，以41%收率获得所需构型的烯丙基胺9；为了后续反应有足够的物料进行探索，作者在该步骤完成了60 g规模的反应

接着，经NaH拔氢后，胺上进行烯丙基化，高收率地制备得到相应的烯丙基胺8；随后，在氧气氛围中，使用醋酸钯催化氧化，在30 g规模完成了氧化环化反应，收率达到91%，顺利制备获得氮杂[3.3.1]癸烷骨架7

为了后续Suzuki-Miyaura反应顺利，将烯酮7进行缩酮保护，转化为烯烃缩酮13，收率80%；然后与碘代烯丙醇14发生偶联，转化为相应的醇15，该化合物在三氟乙酸处理后，脱去缩酮保护基，同时生成相应的三氟乙酸酯；紧接着，使用氢氧化钠处理，发生水解反应，得到酮醇6；如果使用(R)-14为偶联底物，两步收率为61%；当采用rac-14时，收率为58%，这两者无明显差别，并且反应后，醇手性位点发生了消旋化

酮6接着与格式试剂17发生亲核加成反应，转化为相应的醇18，收率80%

化合物18在萘中经金属钠处理，脱去氮上Ts，接着与Boc2O在三乙胺存在下，完成氨基Boc保护；随后在DMP试剂下，选择性氧化烯丙基醇，三步收率79%，制备得到不饱和环酮19

化合物19中的叔醇在Burgess试剂处理后，发生消除反应，得到烯烃20，该步骤收率为90%；紧接着，作者采用Bobbitt盐进行氧化反应，将烯烃20转化为相应的烯丙基羧；然后和TMSCHN2发生甲基化，再使用三氟乙酸处理，脱去胺上Boc，两步收率61%转化得到烯丙基羧酸甲酯三氟甲磺酸盐5

环化构建C8-C9化学键，作者经历了一系列探索，最后发现Fe(acac)3为有效的催化剂，经过进一步筛选后，发现Ph(iPrO)SiH2是最优选硅氢化试剂，反应在THF/EtOH混合溶剂中，并且底物浓度稀释至0.001 M时，反应收率最高，但是也仅获得最佳收率为32%的氢化环化产物22

酮22在TFA/MeCN/H2O条件下，以53%收率转化为目标化合物daphnezomine A (1)，如果将乙腈更换为甲醇时，则可以同时转化得到化合物1（34%）和2（54%）；daphnezomine A (1)与TMSCHN2反应，可以高效地进行甲酯化，转化为目标化合物daphnezomine B (2)。

至此，目标化合物daphnezomine A (1)和daphnezomine B (2)完成了全合成。该合成过程中，一些官能团的巧妙转变，以及C8-C9键的构建，很值得学习

导师简介：

李超，北京生命科学研究所

教育经历

2013 北京生命科学研究所与天津大学联合培养有机合成化学博士 2008 青岛科技大学制药工程学士

工作经历

2017-Present 北京生命科学研究所 研究员 2014-2017年 美国斯克里普斯研究所博士后‍

研究领域

化学小分子在认知，干扰与调节生物过程中发挥着重要的作用。我们课题组致力于在开拓合成化学空间的基础上，利用获得的活性小分子发现与人类重大疾病相关的药物作用靶标和先导化合物。同时设计合成具有重要生物学利用价值的化学工具分子。具体的研究内容包括：（1）利用新型催化体系研究新颖的化学键构建方法，为化学分子的合成提供更理想的策略。（2）选择与重大疾病相关的天然产物进行合成及活性优化，进而推动创新药物的研究; （3）探索活性天然小分子的生物学作用机制和其作用靶标; （4）设计合成能够选择性标记，追踪生物大分子或识别其相互作用的化学工具分子。