Vilsmeier-Haack 甲酰化 ｜ Vilsmeier反应

定义：

通过Vilsmeier试剂向负电子的芳烃化合物引入甲酰基的反应，被称为Vilsmeier-Haack 甲酰化或Vilsmeier反应。

反应通式

起源与发展

1925年，A. Vilsmeier和同事报道，N-甲基乙酰苯胺经磷酸酰氯(POCl3)处理后，生成了多种混合物，其中4-氯-1,2-二甲基喹啉氯是主要产品。进一步的研究表明，N-甲基-N-苯基甲醛与POCl3反应生成氯甲基苯胺盐(Vilsmeier试剂)，该试剂很容易与富电子的芳香族化合物反应生成取代的苯甲醛。
最早发表：Vilsmeier, A.; Haack, A. Ber. 1927, 60, 119–122.

反应的一般特征

1) Vilsmeier试剂可由任何N,N-二取代甲酰胺与酸性氯(如POCl3、SOCl2、草酰氯)反应制备;

2)最常用的是DMF和3的组合，通常在使用前分离出Vilsmeier试剂;

3)由于Vilsmeier试剂是弱亲电试剂，所以大部分富电子芳香族或杂芳化合物以及富电子烯烃和1,3-二烯是适宜的底物;

4)五元杂环的相对反应活性为吡咯>呋喃>噻吩;

5)溶剂通常为卤代烃、DMF或3，溶剂的性质对试剂的亲电性有深刻影响，应慎重选择;

6)根据底物的反应性不同，反应温度变化很大，从0℃以下到80℃;

7)初始产物为亚胺盐，经水水解得到相应的醛，经H2S处理得到硫醛，与羟胺反应得到腈，还原得到胺;

8)转化是区域选择性的，有利于较少的位阻位置(即取代苯环上的对位);但电子效应也会影响产品的产率;

9)乙烯基氯甲基苯胺盐在水解后也发生类似的反应，得到相应的不饱和羰基化合物。

反应机理

反应实例

1）DOI: 10.1021/jo801959j

2）DIO：10.1021/jo101949y

3）DIO：10.1021/acs.joc.5b02796

4) DOI:  10.1021/jo034053l

5) DOI:  10.1021/jo900267c

评述

Vilsmeier反应可以有效地在芳基上引入甲酰基，还可以用于构建多种有用分子骨架。

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